9月15日至19日，第61屆歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)（EASD）年會(huì)在奧地利維也納隆重舉行。作為歐洲規(guī)模最大的糖尿病會(huì)議之一，全球糖尿病領(lǐng)域頂尖學(xué)者與科研精英齊聚于此，共同交流前沿研究、突破性成果及治療護(hù)理重大進(jìn)展。

本次大會(huì)，恒瑞醫(yī)藥共有3款創(chuàng)新產(chǎn)品的4項(xiàng)臨床研究數(shù)據(jù)亮相^[1]，其中包括1項(xiàng)突破性摘要、1項(xiàng)口頭報(bào)告及2項(xiàng)簡短口頭報(bào)告，涉及口服小分子GLP-1受體激動(dòng)劑HRS-7535、GLP-1/GIP雙受體激動(dòng)劑HRS9531和新型長效胰島素類似物INS068^[1]，有力彰顯了公司在糖尿病與減重治療領(lǐng)域的科研實(shí)力與創(chuàng)新布局。

01口服小分子GLP-1RA HRS-7535

GLP-1受體激動(dòng)劑已成為2型糖尿病（T2DM）和肥胖管理的重要藥物，但其目前仍以注射劑型為主，口服小分子GLP-1RA（非肽類）對(duì)飲食和飲水不加以限制，服藥具有便利性，因此備受市場關(guān)注。HRS-7535是恒瑞在研口服小分子GLP-1RA，目前已在降糖和減重開展Ⅲ期注冊(cè)臨床研究，預(yù)計(jì)將于2026年陸續(xù)公布研究結(jié)果。

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●新型口服小分子GLP-1RA（HRS-7535）在經(jīng)二甲雙胍和SGLT2抑制劑治療后血糖控制仍欠佳的中國T2DM患者中的療效與安全性

這是全球首項(xiàng)探索小分子口服GLP-1RA聯(lián)合二甲雙胍及SGLT2抑制劑治療T2DM的三聯(lián)療法的Ⅱ期臨床研究。本研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心Ⅱ期研究，納入155例患者按1:1:1隨機(jī)分配至HRS-7535 30 mg組、60 mg組或安慰劑（PBO）組。主要終點(diǎn)為第16周時(shí)糖化血紅蛋白（HbA1c）相對(duì)于基線的變化。

結(jié)果顯示：共147例患者（94.8%）完成研究?；€平均年齡54.0歲，男性占64.5%，平均體重69.9 kg，平均體重指數(shù)（BMI）25.7 kg/m2，平均HbA1c 8.5%。在主要終點(diǎn)，第16周時(shí)，HRS-7535 30 mg組、60 mg組和PBO組的HbA1c相較于基線的均值變化分別為-1.5%、-1.8%和-0.4%，即在經(jīng)二甲雙胍和SGLT2抑制劑聯(lián)合治療基礎(chǔ)上，添加HRS-7535治療后HbA1c降幅顯著優(yōu)于安慰劑組（1.4%和1.1%）。在基線HbA1c＞8.5%亞組分析中，HRS-7535高劑量組降糖可達(dá)2.6%（安慰劑組0.7%），表明針對(duì)有高降糖需求的人群，聯(lián)合治療顯然效果更優(yōu)。在次要終點(diǎn)，接受HRS-7535治療后，有66.0%的患者HbA1c降至＜7%；有38%的患者HbA1c降至≤6.5%；治療4周后即觀察到HbA1c改善，且伴隨空腹血糖的相應(yīng)下降，患者在研究結(jié)束時(shí)尚未達(dá)到降糖平臺(tái)。高劑量組受試者平均減重達(dá)2.4%。

安全性上，HRS-7535組和PBO組治療期間不良事件（TEAEs）多數(shù)為輕至中度，最常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)。相較于二甲雙胍單藥治療T2DM人群，未見有安全性增加信號(hào)。研究中僅有1例（0.6%）安慰劑患者因不良事件導(dǎo)致治療中斷，HRS-7535劑量組未發(fā)生永久停藥的不良事件。同時(shí)HRS-7535組未觀察到肝臟安全性信號(hào)。

由此可見，在經(jīng)二甲雙胍和SGLT2抑制劑控制不佳的中國T2DM患者中，HRS-7535顯著降低HbA1c，且安全性特征與其他GLP-1受體激動(dòng)劑一致。這些數(shù)據(jù)為口服GLP-1RA HRS-7535進(jìn)一步的臨床開發(fā)提供了有力支持。

02GLP-1/GIP雙受體激動(dòng)劑HRS9531

HRS9531是一種GLP-1/GIP雙受體激動(dòng)劑，每周一次皮下注射，既往研究^[2]顯示其在血糖控制和減重方面具有顯著潛力。目前HRS9531注射液的藥品上市許可申請(qǐng)已獲中國國家藥品監(jiān)督管理局受理。

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●新型GLP-1/GIP受體激動(dòng)劑HRS9531在中國成人超重或肥胖非糖尿病人群中的療效和安全性

這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照2期研究評(píng)估了HRS9531在中國超重或肥胖非糖尿病人群中的療效和安全性。研究納入61例BMI為28.0-40.0 kg/m2，或BMI為24.0-28.0 kg/m2且至少伴有一種體重相關(guān)合并癥的中國成人受試者。隨機(jī)分配至HRS9531 8 mg（經(jīng)滴定達(dá)到目標(biāo)劑量）組（n=49）或安慰劑組（n=12），兩組基線特征基本均衡。平均基線體重為84.6 kg，平均基線BMI為31.3 kg/m2。受試者每周一次皮下注射HRS9531或安慰劑，持續(xù)36周。主要終點(diǎn)是體重相對(duì)基線變化的百分比。

研究結(jié)果顯示：第36周時(shí)，HRS9531 8 mg組平均體重相對(duì)基線變化的百分比為-22.8%，與安慰劑組差值為-21.1%（95% CI：-25.6%，-16.6%；P<0.0001）。HRS9531 8 mg組體重降低≥5%、≥10%、≥15%、≥20%和≥25%的受試者比例分別為93.9%、91.8%、87.8%、59.2%和30.6%，減重效果顯著。而安慰劑組相應(yīng)比例分別為16.7%、8.3%、0%、0%和0%。此外，與安慰劑相比，HRS9531在第36周時(shí)同時(shí)還改善了腰圍、BMI、收縮壓、空腹血糖、空腹血清胰島素、糖化血紅蛋白等，并降低了甘油三酯水平。

大多數(shù)治療期出現(xiàn)的不良事件（TEAEs）與胃腸道相關(guān)，嚴(yán)重程度為輕度。無受試者因TEAEs永久終止治療。

該研究結(jié)果提示，在超重或肥胖非糖尿病人群中，每周一次皮下注射HRS9531在36周時(shí)，可以帶來具有臨床意義的減重效果和代謝益處且安全可控。

03新型長效胰島素類似物舒地胰島素INS068

胰島素治療是控制高血糖的重要手段，但低血糖風(fēng)險(xiǎn)仍是臨床困擾。恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的每日一次新型可溶性長效胰島素類似物INS068（舒地胰島素）的兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)在此次大會(huì)精彩亮相。

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●每日一次的基礎(chǔ)胰島素（舒地胰島素，INS068）與甘精胰島素在口服降糖藥控制不佳的T2DM患者中的療效及安全性比較

INS068-302是一項(xiàng)為期52周的隨機(jī)、開放標(biāo)簽、平行對(duì)照3期臨床試驗(yàn)，旨在比較舒地胰島素（INS068）與甘精胰島素（IGlar）在口服降糖藥（OADs）控制不佳的中國成人T2DM患者中的療效和安全性。研究納入513例糖化血紅蛋白（HbA1c）為7.0%-11.0%且已接受≥8周穩(wěn)定劑量OADs治療的成年T2DM患者。按2:1隨機(jī)分配，接受INS068（n=341）或IGlar（n=172）每日一次皮下注射治療26周（起始劑量10 U/日，治療期間進(jìn)行劑量滴定），后續(xù)延長26周評(píng)估長期安全性。主要終點(diǎn)是從基線至第26周時(shí)HbA1c的變化。

結(jié)果顯示：第26周時(shí)，INS068組（基線HbA1c 8.44%）和IGlar組（基線HbA1c 8.47%）HbA1c分別降低1.34%和1.36%，組間差異為0.02%（95% CI：-0.14%，0.18%），證實(shí)INS068在降低HbA1c方面非劣于IGlar。治療26周后，兩組空腹血糖降幅相當(dāng)（3.35 mmol/L vs 3.21 mmol/L），日均劑量分別為0.36 U/kg和0.38 U/kg。血糖控制效果持續(xù)至第52周，兩組療效相當(dāng)。值得注意的是，52周治療后，INS068組的總體低血糖和夜間總體低血糖風(fēng)險(xiǎn)顯著低于IGlar組。未出現(xiàn)非預(yù)期安全性問題，兩組不良事件發(fā)生率相似。

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●每日一次的基礎(chǔ)胰島素（舒地胰島素，INS068）與甘精胰島素在基礎(chǔ)胰島素控制不佳的T2DM患者中的療效和安全性比較

另一項(xiàng)為期26周的隨機(jī)、開放標(biāo)簽、平行對(duì)照的3期臨床試驗(yàn)比較了INS068與甘精胰島素（IGlar）在中國基礎(chǔ)胰島素控制不佳的T2DM患者中的療效和安全性。研究納入423例糖化血紅蛋白（HbA1c）為7.0%-10.0%且已接受≥8周基礎(chǔ)胰島素治療的成年T2DM患者。研究允許使用口服降糖藥，但需保持穩(wěn)定劑量。受試者按1:1隨機(jī)分配，211例患者接受INS068每日一次皮下注射，212例患者接受IGlar每日一次皮下注射，為期26周。胰島素劑量由既往基礎(chǔ)胰島素轉(zhuǎn)換而來，并在治療期間進(jìn)行滴定。主要終點(diǎn)是從基線到第26周時(shí)HbA1c的變化。

結(jié)果顯示：第26周時(shí)，INS068組和IGlar組的HbA1c分別降低了0.70%和0.83%，組間差異為0.13%（95% CI：-0.05，0.31），INS068組空腹血漿葡萄糖降幅大于IGlar組（平均變化：-2.40 mmol/L vs -1.96 mmol/L；差異：-0.45 mmol/L，95% CI：-0.74，-0.16），INS068和IGlar的日劑量分別為0.46 U/kg和0.48 U/kg。與IGlar相比，INS068的總體低血糖發(fā)生率數(shù)值更低，且夜間總體低血糖風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)，兩組不良事件發(fā)生率相似。

由此可見，在口服藥控制不佳或者基礎(chǔ)胰島素控制不佳的T2DM患者中，INS068與IGlar療效相當(dāng)，且低血糖發(fā)生率降低，安全性良好。

總結(jié)

恒瑞醫(yī)藥在本屆EASD年會(huì)上展示的3款產(chǎn)品，分別從口服給藥便利性、多重受體激動(dòng)機(jī)制、胰島素安全性優(yōu)化等不同角度推進(jìn)糖尿病與肥胖管理的臨床實(shí)踐。HRS-7535有望為口服GLP-1RA帶來新選擇，HRS9531有望為肥胖患者提供減重方案，INS068則在控糖的同時(shí)降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)。這些進(jìn)展不僅體現(xiàn)了恒瑞醫(yī)藥在代謝疾病領(lǐng)域的深入布局，也展示了中國醫(yī)藥企業(yè)強(qiáng)大的創(chuàng)新研發(fā)能力。隨著這些產(chǎn)品后續(xù)臨床開發(fā)的推進(jìn)，有望為全球糖尿病患者和肥胖人群帶來更多優(yōu)質(zhì)治療選擇。

參考來源：

1.https://www.easd.org/annual-meeting/easd-2025/programme/

2.Lin Zhao, Dan Zhu, Dexue Liu, et al. Efficacy and Safety of HRS9531, a Novel Dual GLP-1/GIP Receptor Agonist, in Obese Adults—A Phase 2 Trial. 1861-LB.

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2.恒瑞醫(yī)藥不推薦任何未被批準(zhǔn)的藥品、適應(yīng)癥的使用。