近日，靶向緊密連接蛋白18.2（CLDN18.2）的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）SHR-A1904治療晚期胃癌或胃食管結(jié)合部癌（GC/GEJC）的研究數(shù)據(jù)在國(guó)際頂級(jí)期刊《Nature Medicine》（IF：50.0）正式發(fā)表¹。該研究成果來(lái)自中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授牽頭開(kāi)展的“注射用SHR-A1904在晚期實(shí)體瘤患者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)及療效的開(kāi)放、單臂、多中心的I期臨床研究”。結(jié)果顯示，SHR-A1904在既往接受過(guò)治療的CLDN18.2中高表達(dá)晚期GC/GEJC患者中表現(xiàn)出令人鼓舞的臨床療效。

01研究背景

胃癌是全球癌癥死亡的主要原因之一²。盡管在一線治療中，化療聯(lián)合免疫治療或抗HER2藥物為部分患者帶來(lái)了持久的抗腫瘤活性和生存期改善^3,4，但HER2高表達(dá)人群比例低，且一線治療失敗后的患者預(yù)后較差，需探索新的有效治療方案。

CLDN18.2是一種在非惡性胃上皮細(xì)胞中表達(dá)，且在惡性轉(zhuǎn)化時(shí)暴露于腫瘤細(xì)胞表面的緊密連接蛋白^5-7，是治療胃癌的極具潛力的治療靶點(diǎn)。然而，既往的CLDN18.2靶向治療策略在抗腫瘤活性和耐藥性方面仍存在局限，亟待更有效的治療手段。

SHR-A1904是由恒瑞醫(yī)藥開(kāi)發(fā)的一種新型ADC，由靶向CLDN18.2的單克隆抗體、DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑載荷以及可切割肽基連接子構(gòu)成。其獨(dú)特之處在于載荷的選擇，與微管抑制劑不同，這種DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑通過(guò)不同的機(jī)制發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，有望克服既往治療的耐藥性問(wèn)題。

02研究方法

這是一項(xiàng)SHR-A1904在晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者中的多中心、劑量爬坡、PK拓展和療效拓展的I期臨床試驗(yàn)。本文報(bào)道了SHR-A1904在晚期經(jīng)治GC/GEJC患者中的研究數(shù)據(jù)。

圖1 試驗(yàn)流程⁸

03研究結(jié)果

研究共納入95例CLDN18.2陽(yáng)性的晚期GC/GEJC患者。所有患者既往都經(jīng)過(guò)了系統(tǒng)治療，其中66（69.5%）例患者接受過(guò)兩種或以上系統(tǒng)治療。17（17.9%）例患者的CLDN18.2呈低表達(dá)（即1%的腫瘤細(xì)胞顯示出1+膜染色強(qiáng)度至<50%的腫瘤細(xì)胞顯示出2+/3+強(qiáng)度），78（82.1%）例患者具有中高表達(dá)的CLDN18.2（即在≥50%的腫瘤細(xì)胞顯示出2+/3+膜染色強(qiáng)度）。

研究期間，患者接受了0.6至8.0 mg/kg每三周一次（Q3W）的SHR-A1904靜脈注射治療（0.6 mg/kg, n=2; 1.2 mg/kg, n=3; 2.4 mg/kg, n=3; 3.6 mg/kg, n=3; 4.8 mg/kg, n=9; 6.0 mg/kg, n=35; 8.0 mg/kg, n=40）。

在劑量遞增階段，SHR-A1904表現(xiàn)出了良好的耐受性。研究選擇6.0mg/kg和8.0mg/kg Q3W繼續(xù)在PK拓展和療效拓展階段探索。安全性方面，SHR-A1904在95例患者中的安全性整體可控。

在療效方面，探索性生物標(biāo)志物分析發(fā)現(xiàn)，CLDN18.2表達(dá)水平與療效呈正相關(guān)，CLDN18.2中高表達(dá)的患者對(duì)SHR-A1904的治療響應(yīng)更好。在74例可評(píng)估的患者中，1例患者達(dá)到完全緩解，25例患者達(dá)到部分緩解，客觀緩解率（ORR）為35.1%（95% CI，24.4–47.1），確認(rèn)的ORR為23.0%（95% CI，14.0–34.2）。在6.0mg/kg和8.0mg/kg兩個(gè)劑量組中，確認(rèn)的ORR分別為26.7%（95% CI，12.3–45.9）和26.5%（95% CI，12.9–44.4）；中位緩解持續(xù)時(shí)間分別為未達(dá)到（95% CI，4.2個(gè)月–未達(dá)到）和8.1個(gè)月（95% CI，3.9–未達(dá)到）。中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）在總體人群中為5.6個(gè)月（95% CI，4.0–6.9），在6.0mg/kg和8.0mg/kg兩個(gè)劑量組中分別為5.6個(gè)月（95% CI，3.0–6.9）和5.5個(gè)月（95% CI，3.0–8.6）。

圖2 GC/GEJC患者的最佳總體療效（a）和治療反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間（b）

圖3 CLDN18.2中高表達(dá)GC/GEJC患者的PFS Kaplan-Meier曲線

04研究結(jié)論與未來(lái)展望

SHR-A1904在既往接受過(guò)治療的CLDN18.2中高表達(dá)晚期GC/GEJC患者中表現(xiàn)出有前景的臨床療效。SHR-A1904以其差異化的載荷設(shè)計(jì)和良好的安全性及抗腫瘤活性，有望在未來(lái)為晚期GC/GEJC患者提供新的治療選擇。

基于這項(xiàng)I期研究的積極結(jié)果，一項(xiàng)SHR-A1904單藥治療的III期臨床試驗(yàn)（ClinicalTrials.gov，NCT06649292）正在進(jìn)行中，旨在進(jìn)一步驗(yàn)證其二線治療GC/GEJC的療效和安全性。另外，一項(xiàng)Ib/III期臨床試驗(yàn)（ClinicalTrials.gov，NCT06350006）也在開(kāi)展中，以探索SHR-A1904聯(lián)合治療在一線治療GC/GEJC中的應(yīng)用潛力。這些后續(xù)研究將進(jìn)一步明確SHR-A1904在胃癌治療中的地位，有望為全球胃癌患者帶來(lái)新的希望，改善他們的預(yù)后和生活質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)：

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