2025年6月12-15日，第30屆歐洲血液學(xué)協(xié)會大會(EHA 2025)在藝術(shù)之都意大利米蘭盛大召開，作為歐洲血液學(xué)領(lǐng)域規(guī)模盛大、覆蓋全面的國際學(xué)術(shù)會議，每年吸引全球眾多血液學(xué)專家學(xué)者齊聚一堂，共同對血液領(lǐng)域重磅研究進(jìn)展進(jìn)行深入探討與交流。

在本屆EHA年會上，由北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院朱軍教授、宋玉琴教授等開展的一項旨在評估我國自主研發(fā)的新型、選擇性口服EZH2抑制劑SHR2554在復(fù)發(fā)/難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤中療效和安全性的關(guān)鍵臨床研究結(jié)果入選本次大會口頭匯報環(huán)節(jié)(摘要號：S246)^[1]。

宋玉琴教授在EHA大會現(xiàn)場報告

01研究背景

外周T細(xì)胞淋巴瘤(PTCL)是一組起源于成熟 T 淋巴細(xì)胞的高度異質(zhì)性惡性增殖疾病，約占所有NHL病例的10%至15%。根據(jù)GLOBOCAN數(shù)據(jù)和結(jié)合既往一項中國報道，2022年中國新發(fā)PTCL患者約2萬人^[2]。據(jù)2022年最新的WHO分型，PTCL包含多種病理亞型，結(jié)合國內(nèi)流行病學(xué)研究結(jié)果，國內(nèi)常見的是結(jié)內(nèi)濾泡輔助T細(xì)胞淋巴瘤-血管免疫母細(xì)胞型(nTFHL-AI)、外周T細(xì)胞淋巴瘤-非特指型(PTCL-NOS)等^[2,3,4]。復(fù)發(fā)/難治性(R/R)PTCL無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，指南首先推薦參加臨床試驗^[5,6]。

Zeste基因增強子同源物2 (EZH2) 是多梳抑制復(fù)合物2的催化亞基，作為組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶發(fā)揮作用。EZH2可催化組蛋白3賴氨酸27(H3K27me3) 的三甲基化，導(dǎo)致與細(xì)胞周期阻滯和分化相關(guān)的靶基因轉(zhuǎn)錄抑制或沉默^[7]。EZH2功能失調(diào)與多種癌癥包括淋巴瘤和實體瘤相關(guān)，EZH2過表達(dá)在B細(xì)胞和T細(xì)胞淋巴瘤的許多亞型以及經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤中均有報道，因此EZH2也是淋巴瘤的表觀遺傳學(xué)潛在治療靶點。

SHR2554是一種口服、選擇性小分子EZH2抑制劑，對野生型和突變型EZH2均表現(xiàn)出強抑制性。為評估 SHR2554 在復(fù)發(fā)/難治性成熟淋巴腫瘤(包括B細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞淋巴瘤和經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤)患者中的安全性、藥代動力學(xué)、藥效學(xué)和初步臨床活性，開展了一項SHR2554首次人體、劑量遞增、劑量擴展和臨床擴展的多中心、2-PART臨床研究(NCT03603951)。PART 1研究中，確定了 SHR2554的推薦劑量為 350 mg每日兩次口服，并且研究結(jié)果初步顯示出了 SHR2554對包括PTCL在內(nèi)的多種淋巴瘤類型均表現(xiàn)出較強的抗腫瘤活性^[8,9]。因此繼續(xù)開展PART 2作為SHR2554在R/R PTCL的單臂關(guān)鍵性研究，來進(jìn)一步評估SHR2554在R/R PTCL患者中的療效和安全性，本次EHA口頭報告了此項研究的結(jié)果。

圖1. SHR2554-101 PART 1研究中PTCL患者腫瘤緩解情況

02研究方法

該研究納入了既往接受過化療和至少一種其他獲批藥物治療的R/R PTCL患者，給予SHR2554 350 mg每日2次口服治療。研究的主要終點是獨立審查委員會(IRC)根據(jù)Lugano 2014標(biāo)準(zhǔn)評估的客觀緩解率(ORR)，主要終點的預(yù)設(shè)目標(biāo)是ORR的95%置信區(qū)間(95% CI)下限應(yīng)超過15%。次要終點包括緩解持續(xù)時間(DoR)、至緩解時間(TTR)、無進(jìn)展生存期(PFS)、總生存期(OS)和安全性。

圖2. SHR2554-101 PART 2 研究設(shè)計

03研究結(jié)果

1患者基線特征

研究共納入67例患者接受SHR2554治療，包括37例(55.2%)血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤(AITL)，14例(20.9%)PTCL-NOS，7例(10.4%)間變性淋巴瘤激酶陰性的間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL，ALK-)，4例(6.0%)結(jié)外NK/T淋巴細(xì)胞淋巴瘤鼻型(ENKTL-NT)，2例(3.0%)ALCL-ALK陽性(ALCL，ALK+)，1例(1.5%)單形性嗜上皮性腸道T細(xì)胞淋巴瘤(MEITL)，2例(3.0%)其他亞型。既往中位治療線數(shù)為2(范圍，1-9)。所有患者既往均接受過化療方案；此外，所有患者均接受過西達(dá)本胺或維布妥昔單抗治療(西達(dá)本胺，59[88.1%]；維布妥昔單抗，21[31.3%]；同時接受過兩種藥物治療，13[19.4%])。

表1. 患者基線數(shù)據(jù)

2臨床療效

截至2024年12月20日，中位隨訪時間15.2個月，22例(32.8%)患者達(dá)到完全緩解，21例(31.3%)達(dá)到部分緩解，IRC評估的ORR為64.2%(95% CI，51.5-75.5)。在所有亞型中均觀察到獲益(ORR：AITL，70.3%[26/37]；PTCL-NOS，57.1%[8/14]；ENKTL-NT，50.0%[2/4]；ALCL，ALK-，42.9%[3/7]；ALCL，ALK+，50.0%[1/2]；MEITL，100%[1/1]；其他，100%[2/2])。在出現(xiàn)緩解的患者中，51.2%(22/43)的患者目前仍在緩解中，估計的中位DoR為18.7個月(95% CI，6.3-未達(dá)到[NR])。中位PFS為10.0個月(95% CI，3.7-15.7)，中位OS尚未達(dá)到。安全性整體可控。

圖3. SHR2554治療PTCL的疾病緩解情況

圖4. SHR2554治療PTCL的PFS結(jié)果

圖5. SHR2554治療PTCL的OS結(jié)果

04總結(jié)

本研究達(dá)到主要終點，SHR2554在R/R PTCL患者中表現(xiàn)出令人矚目的有效性且安全性可控。目前一項對比SHR2554與西達(dá)本胺治療R/R PTCL的隨機對照3期臨床研究正在進(jìn)行當(dāng)中(NCT06122389)，期待這項研究結(jié)果的公布為SHR2254治療PTCL提供更多的數(shù)據(jù)支持。

參考文獻(xiàn)：

[1] Yuqin Song ,et al.A Pivotal Study of SHR2554, An Oral Inhibitor Against Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2), in Relapsed or Refractory (r/r) Peripheral T-cell Lymphoma (PTCL).2025 EHA Oral S246

[2] 李小秋,李甘地,高子芬等.中國淋巴瘤亞型分布:國內(nèi)多中心性病例10002例分析[J].診斷學(xué)理論與實踐,2012,11(2):111-115.

[3] 鄧吉利,張晨,宋玉琴. 復(fù)發(fā)難治外周T細(xì)胞淋巴瘤治療進(jìn)展[J]. 白血病·淋巴瘤,2023,32(01)：18-21.

[4] Alaggio R, Amador C, Anagnostopoulos I, et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms. Leukemia. 2022;36(7):1720-1748.

[5] T-Cell Lymphomas, Version 1. 2025, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.

[6] 中國臨床腫瘤學(xué)會指南工作委員會.中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)淋巴瘤診療指南2025.

[7] Cao, R.; Zhang, Y., The functions of E(Z)/EZH2-mediated methylation of lysine 27 in histone H3. Curr Opin Genet Dev 2004, 14, 155-164.

[8] Yuqin Song ,et al.SHR2554, an EZH2 inhibitor, in relapsed or refractory mature lymphoid neoplasms: a first-in-human, dose-escalation, dose-expansion, and clinical expansion phase 1 trial.Lancet Haematol. 2022 Jul;9(7):e493-e503.

[9] Yuqin Song ,et al.Enhancer of Zeste Homolog 2 Inhibitor SHR2554 in Relapsed or Refractory Peripheral T-cell Lymphoma: Data from the First-in-Human Phase I Study.Clin Cancer Res. 2024 Apr 1;30(7):1248-1255.

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