? ? ? ?11月24日，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院血管外科研究團(tuán)隊在代謝—內(nèi)分泌領(lǐng)域的國際著名學(xué)術(shù)期刊Metabolism（IF11.9）上發(fā)表了題為“TMEM41B contributes to atherosclerosis by promoting lipid synthesis in vascular smooth muscle cells via fatty acid synthase stabilization” 的研究成果。該研究首次系統(tǒng)揭示了TMEM41B–FASN 信號軸在血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）脂質(zhì)生物合成及泡沫細(xì)胞形成中的核心作用，并進(jìn)一步闡明了單純皰疹病毒（herpes simplex virus, HSV） 感染可通過OCT-1上調(diào)TMEM41B表達(dá)，從而放大VSMCs脂質(zhì)蓄積的全新“病毒—代謝—動脈粥樣硬化”耦合機(jī)制。

? ? ? ?動脈粥樣硬化（Atherosclerosis, AS）是全球心血管事件和相關(guān)死亡的首因，其中泡沫細(xì)胞的形成在驅(qū)動炎癥反應(yīng)、壞死核心擴(kuò)大以及斑塊不穩(wěn)定化過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為泡沫細(xì)胞主要來源于巨噬細(xì)胞，但近年來研究顯示，超過50%的泡沫細(xì)胞源自VSMCs。然而，VSMCs發(fā)生脂質(zhì)蓄積的內(nèi)在代謝驅(qū)動機(jī)制仍未完全闡明。TMEM41B 作為一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白，已被證明參與脂代謝穩(wěn)態(tài)與病毒復(fù)制過程，但其在AS發(fā)生發(fā)展中的具體作用尚不明確。

? ? ? ?研究團(tuán)隊基于多重證據(jù)確立了TMEM41B 與 AS的因果關(guān)聯(lián)。在人動脈粥樣硬化斑塊組織的免疫熒光分析中，TMEM41B在VSMCs中顯著上調(diào)；ApoE?/? 小鼠主動脈組織檢測也獲得一致結(jié)果。同時，oxLDL刺激的人源VSMCs呈現(xiàn)隨時間增強(qiáng)的TMEM41B表達(dá)趨勢。結(jié)合動脈組織cis-eQTL與FinnGen數(shù)據(jù)的孟德爾隨機(jī)化分析進(jìn)一步顯示：TMEM41B 的遺傳預(yù)測表達(dá)水平與 AS風(fēng)險呈正相關(guān)，提示其在疾病形成中具有潛在因果性。

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? ? ? ?進(jìn)一步研究中，研究者利用SM22α啟動子的AAV9-shRNA構(gòu)建VSMCs特異性TMEM41B 敲減模型，并在ApoE–/– 小鼠中結(jié)合西方飲食誘導(dǎo) AS。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：TMEM41B敲低可顯著減少主動脈斑塊面積、降低脂質(zhì)沉積與巨噬細(xì)胞浸潤，同時增加膠原含量，呈現(xiàn)更穩(wěn)定的斑塊結(jié)構(gòu)。值得強(qiáng)調(diào)的是，TMEM41B敲低并未影響血清TC、TG、LDL-C或HDL-C 水平，表明其主要通過調(diào)控血管壁局部細(xì)胞代謝發(fā)揮作用。

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? ? ? ?在機(jī)制研究方面，團(tuán)隊揭示了TMEM41B驅(qū)動VSMCs脂質(zhì)生物合成的關(guān)鍵分子基礎(chǔ)。RNA-seq、脂質(zhì)組學(xué)及體外功能研究一致顯示：TMEM41B過表達(dá)可顯著提升VSMCs內(nèi)甘油三酯、膽固醇及游離脂肪酸水平，而TMEM41B敲低則使這些脂質(zhì)顯著下降。進(jìn)一步檢測表明，TMEM41B的作用并非通過調(diào)節(jié)oxLDL攝取或膽固醇外排，而是指向增強(qiáng)內(nèi)源性脂肪酸合成。

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? ? ? ?在分子層面，研究團(tuán)隊通過Co-IP、質(zhì)譜及泛素化實(shí)驗明確發(fā)現(xiàn)：TMEM41B可直接與脂肪酸合成酶FASN結(jié)合，抑制其泛素化修飾，減少其蛋白酶體降解，從而提升FASN蛋白穩(wěn)定性。在此基礎(chǔ)上，互補(bǔ)實(shí)驗進(jìn)一步證實(shí)了FASN在該通路中的關(guān)鍵作用：在TMEM41B敲低的背景下過表達(dá)FASN，可部分恢復(fù)脂質(zhì)積累減少的表型。這些結(jié)果共同表明：FASN 是TMEM41B介導(dǎo)VSMCs 脂質(zhì)合成與泡沫化形成的必需下游效應(yīng)蛋白。

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? ? ? ?更具前瞻性的是，研究將病毒感染納入AS脂代謝重塑的機(jī)制框架。HSV是一種廣泛存在的病毒，全球約三分之二的人口感染HSV，該病毒可在人體內(nèi)長期潛伏。研究發(fā)現(xiàn)，HSV感染VSMC后，顯著上調(diào)了TMEM41B表達(dá)并促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)蓄積。通過啟動子截短、熒光素酶報告與ChIP分析證實(shí)：HSV可增強(qiáng)OCT-1對TMEM41B啟動子的結(jié)合，從而提升 TMEM41B的轉(zhuǎn)錄活性。敲低OCT-1會抑制HSV誘導(dǎo)的脂質(zhì)累積，而TMEM41B過表達(dá)可部分逆轉(zhuǎn)這一抑制作用，構(gòu)成清晰的HSV–OCT-1–TMEM41B調(diào)控軸。

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? ? ? ?綜上所述，該研究不僅首次確立了TMEM41B作為VSMCs泡沫化的關(guān)鍵代謝調(diào)節(jié)分子，還提出了“TMEM41B—FASN 穩(wěn)定性調(diào)控—脂肪酸合成增強(qiáng)”這一全新信號軸。同時，研究揭示了HSV感染能夠通過OCT-1直接上調(diào)TMEM41B，從而放大VSMCs的促脂表型，為理解病毒感染因素如何影響心血管疾病風(fēng)險提供了新的生物學(xué)框架。該成果拓展了對VSMC來源泡沫細(xì)胞形成機(jī)制的認(rèn)識，為未來開發(fā)靶向TMEM41B或其下游FASN穩(wěn)定性的抗動脈粥樣硬化策略提供了潛在治療靶點(diǎn)。

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? ? ? ?該論文的通訊作者為中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院血管外科王冕主任醫(yī)師、常光其教授、寧俊杰主治醫(yī)師，博士后彭桂彥、2024級博士研究生魏立泰、2020級博士研究生井業(yè)翔等為共同第一作者。這項工作得到了國家自然科學(xué)基金和廣東省自然科學(xué)基金資助。

? ? ? ?原文鏈接：https://doi: 10.1016/j.metabol.2025.156456.

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（來源：血管外科）