文章來源：醫(yī)藥魔方Pro

作者：白露

我們知道，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）和自然殺傷（NK）細(xì)胞能通過釋放穿孔素和顆粒酶來殺死病毒感染的細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞。穿孔素在靶細(xì)胞的質(zhì)膜上造成損傷，顆粒酶通過損傷孔洞進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

然而，癌細(xì)胞善于利用各種策略來逃避免疫系統(tǒng)的追殺。近期，羅氏旗下基因泰克公司領(lǐng)導(dǎo)的一個研究團隊確定了一種癌細(xì)胞通過修復(fù)膜損傷來抵抗T細(xì)胞攻擊的方法。

殺傷性T細(xì)胞（紅色）攻擊卵巢癌細(xì)胞（白色）的高分辨率電子顯微照片的數(shù)字重建。對T細(xì)胞的觀察揭示了T細(xì)胞試圖摧毀目標(biāo)時其內(nèi)部結(jié)構(gòu)（細(xì)胞器）的位置。然而，癌細(xì)胞通過激活一種機制來封閉其質(zhì)膜上形成的孔洞以抵抗這種攻擊。（來源：Science）

簡單來說，他們發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞可以招募內(nèi)體分揀轉(zhuǎn)運復(fù)合物（ESCRT）蛋白來清除細(xì)胞膜損傷，從而防止顆粒酶進(jìn)入。相關(guān)結(jié)果于4月21日作為Science封面論文發(fā)表。

先前的研究表明，ESCRT蛋白可以修復(fù)由細(xì)菌成孔毒素、機械損傷和激光消融引起的質(zhì)膜孔洞。該蛋白以Ca2+依賴的方式短暫地被招募到膜損傷部位，在那里它們組裝出芽（budding）結(jié)構(gòu)，并脫落以消除損傷，恢復(fù)質(zhì)膜完整性。

在該研究中，利用活細(xì)胞成像，研究人員發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞招募ESCRT蛋白與T細(xì)胞造成損傷的時間和位置相匹配。在被殺傷性T細(xì)胞攻擊后，ESCRT蛋白準(zhǔn)確地聚集在細(xì)胞溶解性突觸上，即T細(xì)胞與靶細(xì)胞結(jié)合并啟動殺傷過程的部位。

為了進(jìn)一步驗證這一發(fā)現(xiàn)，研究人員通過CRISPR技術(shù)敲除編碼ESCRT蛋白的基因（Chmp4b），或上調(diào)損害ESCRT功能的基因片段 {VPS4a E228Q (E228Q,Glu228 → Gln)} 的表達(dá)來抑制ESCRT。與對照細(xì)胞相比，ESCRT受到抑制的癌細(xì)胞被T細(xì)胞更有效地殺傷。

ESCRT抑制可增強癌細(xì)胞對重組裂解蛋白和CTL殺傷的敏感性。（來源：Science）

總之，這項研究證明ESCRT介導(dǎo)的穿孔素致孔的膜主動修復(fù)可能會限制顆粒酶對靶細(xì)胞的可及性，從而使得癌細(xì)胞能在細(xì)胞毒性攻擊下存活。這些發(fā)現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞如何逃避免疫系統(tǒng)的靶向提供了新的見解，并可能有助于提高癌癥免疫療法，如PD-1/L1檢查點抑制劑和CAR-T細(xì)胞療法的療效。

基因泰克癌癥免疫學(xué)副總裁 Ira Mellman博士指出，盡管抑制ESCRT是增強T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞攻擊的一種有希望的策略，但目前尚不清楚如何通過藥物實現(xiàn)這一點，因為ESCRT蛋白對細(xì)胞分裂也至關(guān)重要。不過他懷疑該家族的一些成員可能只是膜修復(fù)所需要的，而對其他功能不產(chǎn)生影響。這或許提供了一條出路。

馬里蘭大學(xué)細(xì)胞生物學(xué)家Norma Andrews博士認(rèn)為未來的研究還將探討其他細(xì)胞過程在修復(fù)膜損傷中的作用。

注：原文有刪減

參考資料：

1# Genentech-led team uncovers how cancer cells resist T cell attack in potential boon to immunotherapy（來源：FIERCE Biotech）

2# Alex T. Ritter et al. ESCRT-mediated membrane repair protects tumor-derived cells against T cell attack. Science. 2022.