作者：info

4月14日，Nektar和BMS聯(lián)合宣布，基于對(duì)偏向性IL-2通路激動(dòng)劑bempegaldesleukin (BEMPEG)聯(lián)合PD-1抑制劑Opdivo(納武利尤單抗)治療腎細(xì)胞癌(RCC)和膀胱癌的兩項(xiàng)后期臨床研究的預(yù)先計(jì)劃分析結(jié)果。兩家公司共同決定終止BEMPEG聯(lián)合Opdivo的全球臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃。這些研究和該項(xiàng)目正在進(jìn)行的所有研究都將終止。

在針對(duì)先前未經(jīng)治療的晚期或轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者的III期PIVOT-09研究中，盲法獨(dú)立中央審查 委員會(huì)(BICR) 評(píng)估的客觀緩解率 (ORR) 的最終分析表明，在國(guó)際轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌數(shù)據(jù)庫(kù)聯(lián)盟(IMDC)中/低風(fēng)險(xiǎn)或全風(fēng)險(xiǎn)人群中，與酪氨酸激酶抑制劑 (TKI) 對(duì)照組相比，BEMPEG與Opdivo的組合沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著性的預(yù)設(shè)邊界。在這些人群中，對(duì)總生存期 (OS) 的中期分析也不符合統(tǒng)計(jì)顯著性的預(yù)先指定邊界。

針對(duì)不符合順鉑條件的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者進(jìn)行的II期PIVOT-10研究中，BICR評(píng)估的最終ORR分析顯示，BEMPEG聯(lián)合Opdivo并沒(méi)有達(dá)到支持繼續(xù)治療尿路上皮癌的有效閾值。

BEMPEG聯(lián)合Opdivo的其它所有研究，包括：一項(xiàng)針對(duì)肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌(CA045-009)的關(guān)鍵研究，一項(xiàng)針對(duì)1L RCC (CA045-011)的雙藥聯(lián)合TKI(CA045-011)的I1/II期研究，以及一項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)和/或難治性?xún)和[瘤(CA045-020)的I/II期研究都將終止。

就在3月15日，兩家公司宣布BEMPEG聯(lián)合Opdivo vs.Opdivo單藥一線(xiàn)治療之前未經(jīng)治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的III期PIVOT IO-001研究未達(dá)到PFS和ORR的主要終點(diǎn)。基于這一結(jié)果，兩家公司還決定終止正在進(jìn)行的兩藥聯(lián)合輔助治療黑色素瘤的III期PIVOT-12研究（推薦閱讀：偏向性IL-2激動(dòng)劑 III 期研究失敗，公司股價(jià)大跌60%）。

IL-2通過(guò)結(jié)合IL-2Rα、IL-2Rβ和IL-2Rγ組成的受體復(fù)合物刺激免疫細(xì)胞增殖和激活，但是其效應(yīng)是雙向的。高劑量IL-2可以結(jié)合IL-2Rβγ二聚體，誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖并殺死癌細(xì)胞。但是IL-2也能結(jié)合IL-2Rαβγ三聚體，擴(kuò)增具有免疫抑制作用的Treg細(xì)胞。

BEMPEG是免疫刺激IL-2細(xì)胞因子前藥，前藥設(shè)計(jì)和受體偏向性使得BEMPEG選擇性與IL-2Rβ結(jié)合，從而消除了IL-2通路的過(guò)度激活。使得BEMPEG能夠刺激和擴(kuò)大特定的抗癌T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞(NK)，但是不擴(kuò)大抑制免疫反應(yīng)的腫瘤內(nèi)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。

全球正在開(kāi)發(fā)偏向性IL-2Rβ激動(dòng)劑的企業(yè)還包括安進(jìn)、Synthekine等，國(guó)內(nèi)邁威生物的8MW2311已申報(bào)臨床。