3月28日，信達(dá)生物和禮來制藥共同宣布雙方將深化戰(zhàn)略合作，就以下事項(xiàng)達(dá)成協(xié)議：1）信達(dá)生物獲得在中國(guó)大陸進(jìn)口、銷售、推廣和分銷希冉擇^®（雷莫西尤單抗）和Retsevmo^®（塞普替尼，LOXO-292）獲批后獨(dú)家商業(yè)化權(quán)利，2）授予信達(dá)生物享有Pirtobrutinib（LOXO-305）未來在中國(guó)大陸商業(yè)化權(quán)利的優(yōu)先談判權(quán)。

這已經(jīng)是信達(dá)和禮來第5次牽手合作。兩家公司的合作起始于2015年3月，目前不光實(shí)現(xiàn)了在腫瘤領(lǐng)域的深度合作，還將合作拓展至糖尿病領(lǐng)域。

而在本次合作中，雷莫西尤單抗是2020年度全球銷售額已超過10億美元的重磅抗癌藥，而LOXO-292和LOXO-305則是禮來2019年以約80億美元收購(gòu)Loxo Oncology獲得的抗癌靶向藥當(dāng)中的核心資產(chǎn)，潛力無限。

目前，雷莫西尤單抗在國(guó)內(nèi)已經(jīng)獲批上市，并有一項(xiàng)新適應(yīng)癥處于上市申請(qǐng)中；而LOX-292亦在去年11月提交了上市申請(qǐng)，有望在年內(nèi)獲批。

雷莫西尤單抗

近年來，研究表明抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)通路是參與腫瘤血管生成的重要信號(hào)通路，胃癌的靶向治療針對(duì)這一通路也進(jìn)行諸多嘗試。從現(xiàn)有的研究結(jié)果看，靶向作用于VEGF通路的藥物可為患者帶來生存獲益。

希冉擇^®（雷莫西尤單抗）是一種與VEGFR-2特異性結(jié)合的全人源IgG1單克隆抗體，可高效阻斷VEGF-A與VEGFR-2的結(jié)合，亦能夠抑制VEGF-C及VEGF-D與VEGFR-2的結(jié)合。

在美國(guó)，雷莫西尤單抗是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)針對(duì)化療后晚期或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部（GEJ）腺癌患者的治療方案，也是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)針對(duì)晚期肝細(xì)胞癌（HCC）患者的生物標(biāo)記物驅(qū)動(dòng)療法。此外，據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫(kù)FDA模塊顯示，雷莫西尤單抗還獲批了非小細(xì)胞肺癌和結(jié)直腸癌適應(yīng)癥。

雷莫西尤單抗FDA獲批適應(yīng)癥

來自：Insight數(shù)據(jù)庫(kù)（http://db.dxy.cn/v5/home/）

在中國(guó)，雷莫西尤單抗的首項(xiàng)臨床申請(qǐng)?jiān)缭?010年就已經(jīng)遞交，2014年首次啟動(dòng)臨床，首次上市申請(qǐng)則在2021年1月獲受理。

NMPA已經(jīng)于2022年3月批準(zhǔn)了該藥聯(lián)合紫杉醇用于在含氟尿嘧啶類或含鉑類化療期間或化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌患者的治療，使之成為國(guó)內(nèi)首個(gè)且唯一被批準(zhǔn)用于晚期胃癌二線治療的靶向藥物；2021年9月，雷莫西尤單抗作為甲胎蛋白(AFP)≥400ng/ml且之前已接受過索拉非尼治療的肝細(xì)胞癌患者的二線療法的新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)獲受理，預(yù)計(jì)將在年內(nèi)獲批。

雷莫西尤單抗項(xiàng)目概覽

來自：Insight數(shù)據(jù)庫(kù)項(xiàng)目進(jìn)度模塊（http://db.dxy.cn/v5/home/）

胃癌和肝癌是中國(guó)第三大和第五大癌癥，每年新增病例約90萬例。大多數(shù)患者在現(xiàn)有一線治療后會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展，因此仍有未滿足的晚期治療需求。

據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，目前國(guó)內(nèi)已有4個(gè)生物類似藥項(xiàng)目在開發(fā)，分別來自科倫、復(fù)宏漢霖、正大天晴、齊魯制藥。不過都尚處于早期研發(fā)當(dāng)中。

雷莫西尤單抗國(guó)內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)格局

來自：Insight數(shù)據(jù)庫(kù)項(xiàng)目進(jìn)度模塊（http://db.dxy.cn/v5/home/）

「泛癌種」抗癌藥：塞普替尼（LOXO-292）

Retsevmo^®（塞普替尼，研發(fā)代號(hào)：LOXO-292）是一種高選擇性和有效的轉(zhuǎn)染重排基因（RET）抑制劑，是FDA批準(zhǔn)的第一款專門用于治療成人轉(zhuǎn)移性RET融合陽性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、成人及12歲以上兒童需要全身治療的晚期或轉(zhuǎn)移性RET突變髓樣甲狀腺癌（MTC）和需要全身治療且放射性碘耐受（如適當(dāng)）的晚期或轉(zhuǎn)移性RET融合陽性甲狀腺癌患者的療法。

RET激酶的基因改變，包括融合和激活點(diǎn)突變，導(dǎo)致RET信號(hào)傳導(dǎo)過度活躍和不受控制的細(xì)胞生長(zhǎng)。RET融合約占2%的NSCLC，10-20%的甲狀腺乳頭狀癌、Hurthle細(xì)胞癌、間變性癌和低分化癌。激活RET突變約占60%的散發(fā)性MTC，90%的生殖系MTC。RET融合陽性癌癥和RET突變MTC主要依賴于這種單一激活的激酶進(jìn)行增殖和存活。這種依賴性，通常被稱為「癌基因成癮」，使這種腫瘤對(duì)靶向RET的小分子抑制劑高度敏感。

在中國(guó)，NMPA于2021年8月受理了Retsevmo^®（塞普替尼）用于上述適應(yīng)癥的新藥上市申請(qǐng)，并授予了優(yōu)先審評(píng)資格，預(yù)計(jì)將在年內(nèi)獲批上市。

LOXO-292項(xiàng)目概覽

來自：Insight數(shù)據(jù)庫(kù)項(xiàng)目進(jìn)度模塊（http://db.dxy.cn/v5/home/）

三代BTK抑制劑LOXO-305：潛在BIC，一挑三PK澤布替尼、伊布替尼、阿卡替尼

本次合作中，禮來還授予了信達(dá)生物Pirtobrutinib未來中國(guó)商業(yè)化權(quán)利的優(yōu)先談判權(quán)。Pirtobrutinib（LOXO-305）是一款正在研究的口服、高選擇性、非共價(jià)（可逆的）布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，可在獲得性耐藥C481突變下保持活性，提供持續(xù)的高靶向覆蓋率，并避免其他非共價(jià)BTK抑制劑脫靶所致的并發(fā)癥。2021年12月，禮來已向FDA滾動(dòng)提交該藥的上市申請(qǐng)。

LOXO-305也是針對(duì)BTKC481S突變的新一代BTK抑制劑中進(jìn)展最快的一款產(chǎn)品。禮來對(duì)這款新藥信心十足，在2021年已經(jīng)啟動(dòng)了3項(xiàng)頭對(duì)頭隨機(jī)優(yōu)效性全球多中心III期臨床，在慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL）和套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）上與已經(jīng)上市的3款BTK抑制劑伊布替尼（Ibrutinib，強(qiáng)生/艾伯維）、阿卡替尼（Acalabrutinib，阿斯利康）和澤布替尼（Zanubrutinib，百濟(jì)神州）直接PK。

據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，BRUINCLL-321和BRUINMCL-321兩項(xiàng)頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)的中國(guó)部分也已經(jīng)啟動(dòng)（CTR20212373，CTR20212310）。

2020年12月，禮來在ASH會(huì)議上公布了LOXO-305全球多中心I/II期臨床數(shù)據(jù)（摘要542），這項(xiàng)臨床納入323例既往接受過至少兩線治療且疾病進(jìn)展或不耐受標(biāo)準(zhǔn)治療的CLL/SLL或其他NHL患者。

禮來LOXO-305已公布臨床數(shù)據(jù)

來自：Insight數(shù)據(jù)庫(kù)（http://db.dxy.cn/v5/home/）

結(jié)果顯示，在可進(jìn)行療效評(píng)估的139例CLL/SLL患者中，總體有效率（ORR）為63%（95%CI：55-71）。其中121例可評(píng)估療效的既往BTK抑制劑治療失敗的患者ORR為62%（95%CI:53-71），隨訪10個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間的ORR上升到84%（21/25）。隨著時(shí)間的推移，緩解的程度增加。對(duì)既往使用過共價(jià)BTK抑制劑并因疾病進(jìn)展而終止治療、以及因?yàn)槎拘曰蚱渌蚪K止共價(jià)BTK抑制劑治療的患者中，ORR具有相似性。

根據(jù)協(xié)議安排，待希冉擇^®（雷莫西尤單抗）肝細(xì)胞癌適應(yīng)癥以及Retsevmo^®（塞普替尼）非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥獲批注冊(cè)后，信達(dá)生物將支付禮來總計(jì)4500萬美元的首付款。信達(dá)生物將全權(quán)負(fù)責(zé)這兩款產(chǎn)品的定價(jià)、進(jìn)口、營(yíng)銷、分銷和銷售推廣。

信達(dá)生物已擁有20多個(gè)處于臨床研究不同階段的雄厚的抗腫瘤管線、業(yè)內(nèi)領(lǐng)先的臨床開發(fā)和注冊(cè)專業(yè)化團(tuán)隊(duì)、廣闊的商業(yè)渠道覆蓋及逾3000人的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，并與禮來共同在中國(guó)成功推出并銷售了達(dá)伯舒®（信迪利單抗）和達(dá)伯華^®（利妥昔單抗生物類似物）。

注：原文有刪減