能否順利納入美國醫(yī)保還未塵埃落定，渤健的Aduhelm前途再次蒙上一層陰影。

作為渤健的阿爾茨海默病聯(lián)盟合作伙伴，衛(wèi)材日前提出修訂雙方的合作協(xié)議，不再與渤健分享Aduhelm的銷售利潤并共同承擔(dān)損失，同時(shí)渤健將獨(dú)立負(fù)責(zé)Aduhelm的開發(fā)決策和商業(yè)化。

雖然頭戴“20年來首個(gè)FDA批準(zhǔn)的阿爾茨海默癥新藥”光環(huán)，但是自去年6月上市以來，圍繞渤健的抗淀粉樣蛋白抗體Aduhelm的爭論就從未停止過。

上市后的銷售一直不盡如人意，監(jiān)管和醫(yī)保準(zhǔn)入方面也屢遭挫折，如今合作伙伴提出修訂協(xié)議，顯然渤健和Aduhelm又被推到了風(fēng)口浪尖……

01

上市9個(gè)月，安全性爭議不斷

安全性問題是Aduhelm面臨的最大爭議。

依靠FDA的“加速審評”政策，Aduhelm被批準(zhǔn)用于治療阿爾茨海默病，但這一動作在上市時(shí)就遭到了FDA咨詢委員會成員的強(qiáng)烈反對。

FDA咨詢委員會成員對FDA在“作為Aduhelm作用機(jī)理的‘Aβ’假說，用于治療阿爾茨海默癥的證據(jù)還不充分的情況下便對其放行”表示出了壓倒性的反對。咨詢委員會成員對FDA這種危險(xiǎn)的操作感到震驚和失望，甚至出現(xiàn)了3位咨詢委員會專家接連辭職以示抗議的情況。

或許是因?yàn)閷duhelm的爭議聲太大，2021年7月，獲批僅1個(gè)月的Aduhelm，收到了FDA縮小適用人群范圍和使用方法的決定，將適應(yīng)證修改為用于治療輕癥AD患者。獲批僅僅一個(gè)月就被縮小適用人群，讓原本就備受爭議的Aduhelm再度陷入尷尬。

事實(shí)上，Aduhelm接連出現(xiàn)的安全性問題也驗(yàn)證了咨詢委員會專家的擔(dān)心并非空穴來風(fēng)。

從渤健2021年公布的數(shù)據(jù)來看，接受高劑量Aduhelm治療的患者中，約35%的患者出現(xiàn) ARIA 相關(guān)的大腦水腫，約18%~22.7%的患者出現(xiàn)ARIA相關(guān)的微出血。2021年11月，JAMA Neurology期刊論文指出：兩項(xiàng)大型III期臨床試驗(yàn)表明，超過40%的患者在接受Aduhelm治療后出現(xiàn)了淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常（ARIA）問題，其中又有約1/4出現(xiàn)了相關(guān)癥狀。另有統(tǒng)計(jì)顯示，僅2021年第四季度，在427名接受Aduhelm治療的患者中，至少有3人死亡。

據(jù)FDA病例匯總報(bào)告，Aduhelm最常見的不良反應(yīng)（至少10%，與安慰劑相比發(fā)生率更高）有ARIA-水腫、頭痛、ARIA-H微出血、ARIA-H表淺鐵質(zhì)沉著癥和跌倒。

不斷增加的安全性風(fēng)險(xiǎn)，不僅讓醫(yī)生開具處方時(shí)更加謹(jǐn)慎，也讓Aduhelm走向全球市場之路受阻。Aduhelm此前已遭到歐盟和日本藥品監(jiān)管部門的拒絕，監(jiān)管部門表示“尚未有足夠的數(shù)據(jù)支持他們批準(zhǔn)這款藥物上市�！�

02

為進(jìn)醫(yī)保，上市半年已降價(jià)50%

上市之路遇阻，能否順利被美國聯(lián)邦醫(yī)療保險(xiǎn)（Medicare）覆蓋也讓渤健“頭疼”。

美國聯(lián)邦醫(yī)療保險(xiǎn)主要覆蓋群體為65歲以上的美國人以及不足65歲的殘障人士。因此，能否順利進(jìn)入聯(lián)邦醫(yī)療保險(xiǎn)的覆蓋名單，對Aduhelm進(jìn)入美國市場后的前景至關(guān)重要。同時(shí)，Medicare還影響著私營醫(yī)保、醫(yī)生、醫(yī)院對Aduhelm的考量。公開報(bào)道顯示，Medicare對某種藥物的的決定，是很多私營醫(yī)保供應(yīng)商決定是否覆蓋某種藥物的重要參考，甚至影響著醫(yī)院、醫(yī)生是否開出相關(guān)藥物的處方。

今年1月，美國聯(lián)邦醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心（CMS）宣布，Aduhelm將僅在醫(yī)學(xué)中心或醫(yī)院門診開展的臨床試驗(yàn)中被醫(yī)保覆蓋，并且適用人群被限定為患有輕度認(rèn)知障礙/癡呆癥，以及腦內(nèi)存在淀粉樣蛋白斑塊的患者。此外，CMS強(qiáng)調(diào)，臨床試驗(yàn)中患者的多樣性必須要能代表全國AD患者的人群特征。

此前，為了增加獲得美國聯(lián)邦醫(yī)保納入的概率，渤健在去年12月20日將定價(jià)削減50%至每個(gè)療程2.82萬美元。對于這個(gè)意料之外的限制，渤健指責(zé)醫(yī)保“否認(rèn)阿爾茨海默癥患者每天都在承受的重壓”，且“排除了幾乎所有可能受益于這款藥物的人群”，讓許多患者的病情加重并可能錯(cuò)過用藥的機(jī)會。

CMS的支持者贊賞此舉是回?fù)鬎DA的明智之舉。賓夕法尼亞大學(xué)生物倫理學(xué)教授Holly Fernandez Lynch表示CMS做出了正確的決定，“這是對FDA的強(qiáng)力回?fù)��！毕M(fèi)者倡導(dǎo)組織Public Citizen在一份聲明對CMS的決定表示贊賞，認(rèn)為這是明智的。

反對者則譴責(zé)著CMS加劇著不平等。阿爾茨海默癥協(xié)會首席執(zhí)行官Harry Johns在一份聲明表示，“采用這種方法將只有那些有機(jī)會進(jìn)入研究機(jī)構(gòu)的人才能獲得治療，這加劇并造成了進(jìn)一步的健康不平等�！�

對于爭議，CMS表示草案基于對Aduhelm益處和風(fēng)險(xiǎn)的分析。CMS首席醫(yī)療官、臨床標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量中心主任在一份聲明中稱，“雖然這種治療可能有前景，但也有可能對患者造成傷害，包括頭痛、頭暈、跌倒以及其他潛在的嚴(yán)重并發(fā)癥，如腦出血�！苯刂聊壳�，關(guān)于Aduhelm是否納入美國醫(yī)保的草案還在“征求意見”階段，CMS將于4月11日公布最終決定。

值得注意的是，如果該草案獲得通過，將不僅適用于渤健的 Aduhelm，還適用于其他在開發(fā)中的AD藥物，包括禮來的donanemab、衛(wèi)材的lecanemab 、羅氏的gantenerumab等。

03

“錢”景不明，渤健裁員、衛(wèi)材“撤退”

對Aduhelm安全性的質(zhì)疑，直接反應(yīng)在了慘淡的銷售業(yè)績上。

2021年第三季度，Aduhelm的銷售額30萬美元，僅僅是渤健1400萬美元銷售預(yù)期目標(biāo)的2%。渤健為了增加Aduhelm被美國聯(lián)邦醫(yī)保納入的概率，在去年12月底將Aduhelm定價(jià)下調(diào)50%，而這距離Aduhelm上市剛剛過去半年。渤健2021年財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)顯示，Aduhelm的2021年全年?duì)I收僅為300萬美元，遠(yuǎn)不及預(yù)期。

尤其在CMS宣布限制醫(yī)保覆蓋范圍后，渤健美國市場準(zhǔn)入和報(bào)銷副總裁Brendan Manquin曾預(yù)測，如果該草案順利通過，未來幾年內(nèi)可能最多只有2000名患者使用Aduhelm進(jìn)行治療。“Aduhelm在2022年對公司業(yè)績貢獻(xiàn)將‘非常小’”渤健此前表示。

在業(yè)績不佳、前景不明的情況下，渤健在今年3月啟動了裁員計(jì)劃。根據(jù)STAT News的報(bào)道，渤健在3月初向美國部分員工通知：可能裁掉約10%員工。這一內(nèi)部成本削減計(jì)劃裁員1000人，從而節(jié)省高達(dá)7.5億美元的資金。此前，渤健首席研發(fā)官AlfredSandrock也在2021年底因被迫承擔(dān)Aduhelm相關(guān)爭議的責(zé)任而離職。

而作為開發(fā)多款阿爾茨海默癥藥物的合作伙伴，衛(wèi)材也在近日修訂了與渤健的阿爾茨海默病聯(lián)盟合作協(xié)議，從變更內(nèi)容來看，似乎更是提前放棄了Aduhelm。

新的協(xié)議顯示，自2023年1月1日起，衛(wèi)材將從渤健獲得基于凈銷售額的分層版稅，而之前衛(wèi)材是與渤健分享Aduhelm的銷售利潤并共同承擔(dān)損失。另外，衛(wèi)材的銷售分成比例最低為2%，并逐步遞增，當(dāng)年Aduhelm銷售額超過10億美元后，衛(wèi)材可以獲得的分成比例可以達(dá)到8%。同時(shí)即刻生效的是，渤健自3月14日起將獨(dú)立負(fù)責(zé)Aduhelm的開發(fā)決策和商業(yè)化。

除了Aduhelm外，衛(wèi)材與渤健還正在合作開發(fā)多款阿爾茨海默癥藥物，其中與Aduhelm作用原理類似的lecanemab已經(jīng)在2021年底進(jìn)入FDA“快速審批通道”。在最新的協(xié)議中，對于lecanemab，渤健與衛(wèi)材的全球合作基本保持不變，仍由衛(wèi)材主導(dǎo)lecanemab在全球的開發(fā)和注冊，雙方共同負(fù)責(zé)lecanemab的商業(yè)化推廣，而衛(wèi)材保有最終決策權(quán)。兩家公司共同承擔(dān)lecanemab的開發(fā)成本，lecanemab的商業(yè)銷售業(yè)績由衛(wèi)材負(fù)責(zé)報(bào)告，渤健的財(cái)務(wù)數(shù)據(jù)只體現(xiàn)其共享的50%利潤或損失。只不過，這一協(xié)議的時(shí)長由5年延長至10年。

04

再次掀起全球AD研發(fā)熱潮

即使獲批上市9個(gè)月來安全性問題頻發(fā)、即使渤健和衛(wèi)材的合作生變讓Aduhelm更加前途未卜、即使美國本土市場以外地區(qū)都對Aduhelm說不，即使AD治療藥物研發(fā)失敗率高達(dá)99.6%。作為時(shí)隔20年后FDA批準(zhǔn)的又一款阿爾茨海默癥新藥，Aduhelm的上市再次點(diǎn)燃了全球醫(yī)藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)對AD研發(fā)的熱情與希望。

業(yè)內(nèi)預(yù)計(jì)2022年還會有兩款抗淀粉樣蛋白抗體問世。除lecanemab外，禮來開發(fā)的Donanemab單抗同樣是以%u3B2-淀粉樣蛋白（A%u3B2）為靶點(diǎn)的靶向藥。據(jù)悉，禮來正在完成Donanemab的提交，并希望在2023年獲得確證性試驗(yàn)證據(jù)。

渤健和禮來之外，全球前10大MNC在神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域均有布局。其中，羅氏的Gantenerumab已于去年10月獲得FDA突破性療法認(rèn)定，同樣有望于2022年獲批。

此外，2021年12月，F(xiàn)DA授予口服小分子藥物Varoglutamstat（PQ912、SIM0408）快速通道資格，用于治療早期阿爾茨海默癥。Varoglutamstat是一種靶向谷氨酰胺酰肽環(huán)轉(zhuǎn)移酶（QPCT）的口服小分子抑制劑，是當(dāng)前阿爾茨海默癥藥物開發(fā)中頗具前景的療法之一，已在全球推進(jìn)至臨床IIb期開發(fā)階段。

數(shù)據(jù)顯示，我國現(xiàn)有阿爾茨海默癥患者超過1000萬人。國內(nèi)藥企關(guān)于阿爾茨海默癥的研發(fā)也從未停止。除了同樣備受爭議的“九期一”外，國內(nèi)目前還未有真正意義上可減緩阿爾茨海默癥病情的藥物上市。在研發(fā)方面，恒瑞的SHR-1707是國內(nèi)首個(gè)申報(bào)臨床的Aβ抗體。去年3月，恒瑞的SHR-1707的臨床試驗(yàn)申請獲得NMPA的默示許可，用于治療阿爾茨海默病。而恒瑞對阿爾茨海默癥的研究，或許從2015年便開始了。從專利申請時(shí)間來看，恒瑞至少2019年7月前就已經(jīng)開始布局阿爾茨海默病的藥物研發(fā)。一般情況下，在新藥臨床試驗(yàn)申請（IND）前，需要經(jīng)歷臨床前研究階段，此階段包括研究開發(fā)和臨床前實(shí)驗(yàn)兩部分，一般需要耗費(fèi)（4~7年）。如果是跟隨靶點(diǎn)，由于不涉及靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，時(shí)間會縮短。以此推算，有專家表示，恒瑞最早可能在2015年左右就開始了研究。

不只是恒瑞，石藥、中國醫(yī)療集團(tuán)、四環(huán)醫(yī)藥、綠葉制藥、先聲藥業(yè)等也都加入了阿爾茨海默病研發(fā)的隊(duì)伍。

自首個(gè)正式記錄的病例在醫(yī)學(xué)會議上報(bào)告以來，阿爾茨海默癥在人類的疾病譜中已經(jīng)存在了115年。不論是九期一還是Aduhelm，雖然學(xué)術(shù)界對這它們存在一些爭議，但新藥的面世一方面讓阿爾茨海默癥的患者看到了些許希望，同時(shí)也給阿爾茨海默癥藥物研發(fā)的前景增添了一絲曙光。隨著全球范圍內(nèi)圍繞這一疾病的研發(fā)進(jìn)一步開展，我們相信未來阿爾茨海默癥領(lǐng)域?qū)⒂楷F(xiàn)出更多的研究視角與創(chuàng)新的治療方案。