許多與年齡相關(guān)的疾病，包括阿爾茨海默病和帕金森病，都是由蛋白質(zhì)聚集引起的，這是蛋白質(zhì)折疊錯(cuò)誤的結(jié)果。然而，衰老導(dǎo)致蛋白質(zhì)聚集的機(jī)制在很大程度上仍然是一個(gè)黑匣子。在發(fā)表于《自然》雜志的最新研究中，斯坦福大學(xué)的研究人員將這一問(wèn)題歸因于衰老核糖體上班“摸魚”，造成蛋白質(zhì)生產(chǎn)流水線減慢，新生蛋白質(zhì)聚集而損傷細(xì)胞功能。

在細(xì)胞中，核糖體是信使RNA翻譯合成蛋白質(zhì)的細(xì)胞機(jī)器。研究人員使用兩種成熟的人類衰老模型：酵母和線蟲。結(jié)合實(shí)驗(yàn)和計(jì)算數(shù)據(jù)分析，他們發(fā)現(xiàn)兩種生物的核糖體功能都會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而退化。隨著年齡的增長(zhǎng)，有缺陷的蛋白質(zhì)載量增加，突破了質(zhì)量控制的保護(hù)措施，而這些保護(hù)措施本應(yīng)阻止蛋白質(zhì)聚集。

▲本文研究蛋白合成車間流水線受阻與衰老的關(guān)系（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

隨著年齡的增長(zhǎng)，蛋白質(zhì)聚集與許多疾病相關(guān)。深入了解這些疾病的生物學(xué)基礎(chǔ)、了解導(dǎo)致它們的機(jī)制，則可以幫助我們提前了解采用哪些治療方式更為有效。

蛋白質(zhì)正確折疊時(shí)，會(huì)發(fā)揮功能并在細(xì)胞環(huán)境中保持可溶性。相比之下，錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)不能正常發(fā)揮作用，并且往往會(huì)相互粘連或粘在其他蛋白質(zhì)上，阻礙細(xì)胞正常的生理過(guò)程，產(chǎn)生有毒的聚集體。蛋白質(zhì)聚集與多種和衰老相關(guān)的疾病有明確的關(guān)聯(lián)，包括阿爾茨海默病、帕金森病、額顳葉癡呆、亨廷頓病和肌萎縮側(cè)索硬化癥。

為了防止蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊的持續(xù)產(chǎn)生，細(xì)胞有專門的“核糖體質(zhì)量控制”（RQC）機(jī)制來(lái)固定或降解錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)。之前的研究表明，RQC過(guò)程中的缺陷會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)聚集。最新研究首次表明，衰老導(dǎo)致的折疊缺陷始于蛋白質(zhì)在核糖體中的早期合成過(guò)程。核糖體不斷產(chǎn)生大量蛋白質(zhì)，因此這些缺陷會(huì)導(dǎo)致隨后的功能障礙像滾雪球一樣越滾越大。

▲RQC系統(tǒng)可清除年輕細(xì)胞中核糖體碰撞造成的損傷，在年老細(xì)胞中無(wú)能為力，導(dǎo)致蛋白聚集。（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

蛋白質(zhì)生命中最脆弱和最關(guān)鍵的時(shí)期之一，就是生產(chǎn)蛋白質(zhì)的階段，因?yàn)檫@時(shí)最容易發(fā)生錯(cuò)誤折疊。

▲在較老的細(xì)胞中，核糖體移動(dòng)更慢、蛋白聚集更多。（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

首先，研究人員使用了一種被稱為核糖體分析（ribosome profiling）的技術(shù)，準(zhǔn)確地看到核糖體在翻譯過(guò)程中是如何在信使RNA上移動(dòng)的。研究人員收集了年輕和年老秀麗隱桿線蟲和酵母中翻譯的所有基因的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)在較老的細(xì)胞中，核糖體周期性移動(dòng)更慢、停滯并相互碰撞的幾率更高。

像所預(yù)見的一樣，研究人員發(fā)現(xiàn)衰老的細(xì)胞中，核糖體性能下降的同時(shí)，折疊錯(cuò)誤的蛋白質(zhì)聚集體增多。這使他們得到一個(gè)重要的結(jié)論：衰老加劇蛋白合成停滯和錯(cuò)誤折疊，核糖體碰撞不斷增加，使細(xì)胞無(wú)法清理，最終壓垮了RQC保護(hù)措施，細(xì)胞失去了安全網(wǎng)。

▲衰老擾亂蛋白合成導(dǎo)致疾病。（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

在對(duì)線蟲的后續(xù)實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)，衰老過(guò)程中翻譯發(fā)生改變后，即便新合成的蛋白質(zhì)只占10%，這種看似微小的影響也足以使RQC系統(tǒng)不堪重負(fù)。后果就是蛋白質(zhì)大量聚集，破壞細(xì)胞功能。

隨著年齡的增長(zhǎng)，蛋白質(zhì)折疊微小的效率變化將在惡性循環(huán)中升級(jí)。翻譯缺陷導(dǎo)致系統(tǒng)過(guò)載，隨著年齡增長(zhǎng)，導(dǎo)致蛋白質(zhì)聚集體增加，而這些聚集體本身是有毒的。更糟糕的是，這些問(wèn)題會(huì)影響細(xì)胞用來(lái)幫助翻譯和糾錯(cuò)的蛋白質(zhì)。

這項(xiàng)研究首次揭示了一些關(guān)于衰老的有趣機(jī)制，也激發(fā)出更多有待回答的問(wèn)題。其中也許最緊迫的一個(gè)是：為什么衰老會(huì)影響核糖體？而我們可以做些什么？

鑒于酵母、秀麗隱桿線蟲和其他生物體衰老之間的相似性，研究人員樂(lè)觀地認(rèn)為他們的發(fā)現(xiàn)也將轉(zhuǎn)化為人類而用。未來(lái)工作的一個(gè)方向是，將這項(xiàng)研究結(jié)果應(yīng)用于開發(fā)新的療法，用于治療與蛋白質(zhì)聚集相關(guān)的老年病。

注：原文有刪減

參考資料

[1] Kevin C. Stein et al., (2022) Ageing exacerbates ribosome pausing to disrupt cotranslational proteostasis. Nature Doi: 10.1038/s41586-021-04295-4

[2] The role of ribosomes in age-related diseases. Retrieved Jan. 20, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/940650