文章來源：醫(yī)藥魔方Med

作者：阿拉蕾

以EGFR-TKI和免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）為代表的新型抗腫瘤藥物，在晚期NSCLC中取得了巨大成功后，將探索推進(jìn)至圍手術(shù)期治療。其中，ADAURA研究以其驚艷的數(shù)據(jù)，點(diǎn)燃了TKI在NSCLC輔助治療中的熱情，并于2020年9月在頂級(jí)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表研究結(jié)果。然而，ADAURA研究真的那么“完美”嗎？

簡單回顧ADAURA研究 ^[1]

ADAURA研究是一項(xiàng)雙盲、III期臨床試驗(yàn)，共納入682名IB~IIIA期、EGFR突變陽性、腫瘤完全切除術(shù)后的NSCLC患者，按1:1隨機(jī)分為兩組，分別接受奧希替尼或安慰劑3年。主要終點(diǎn)是II~IIIA期患者的DFS；次要終點(diǎn)包括全人群（IB~IIIA）的DFS、OS和安全性。

結(jié)果顯示，24個(gè)月時(shí)，II~IIIA期NSCLC患者中，奧希替尼組和安慰劑組的DFS率分別為90%和44%（HR=0.17，P＜0.001）。全人群中，奧希替尼組和安慰劑組的DFS率分別是89%和52%（HR=0.20，P＜0.001）。OS數(shù)據(jù)尚未達(dá)到。

II~IIIA期NSCLC患者中，奧希替尼組和安慰劑組的DFS。圖片來自：N Engl J Med. 2020; 383(18): 1711-1723.

基于此結(jié)果，奧希替尼被美國FDA和NMPA批準(zhǔn)用于EGFR突變的NSCLC術(shù)后輔助治療，是首個(gè)成功納入NCCN指南推薦的NSCLC輔助靶向治療藥物。

然而，在ADAURA研究結(jié)果公布后，也陸續(xù)有不同的觀點(diǎn)出現(xiàn)，討論點(diǎn)集中在兩點(diǎn)：1、DFS是否能轉(zhuǎn)化為OS獲益？2、可能存在的過度治療。

小編選擇了2021年5月發(fā)表在JAMA Oncology的觀點(diǎn)類文章（Why Not Adore ADAURA？）^[2] 作為代表，并進(jìn)行了內(nèi)容整理與大家分享。

這篇文章的作者是來自美國希望之城綜合癌癥中心（City of Hope Comprehensive Cancer Center）的Howard Jack West教授，以及加拿大女王大學(xué)（Queen’s University）腫瘤系的Bishal Gyawali教授。

稍微延伸一下，Bishal Gyawali教授可算的上是腫瘤點(diǎn)評(píng)屆的常客，包括JAMA Intern Med、Nat Rev Clin Oncol、Mayo Clin Proc等著名期刊上都有他的身影。其實(shí)，這也不是Bishal Gyawali教授第一次點(diǎn)評(píng)ADAURA研究了。2020年，他就在JCO雜志上發(fā)表過觀點(diǎn)：Lessons From ADAURA on Adjuvant Cancer Drug Trials：Evidence，Ethics，and Economics ^[3]。

討論點(diǎn)1：僅改善DFS就夠了嗎？

合理的輔助治療可以改善早期NSCLC患者的長期生存。通過幾項(xiàng)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)，并顯示出OS獲益后，化療成為II~IIIA期NSCLC輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。ADAURA研究中使用了DFS作為主要終點(diǎn)，部分原因來自于乳腺癌臨床試驗(yàn)中使用DFS作為療效評(píng)估指標(biāo)的先例。

但是，DFS不應(yīng)成為一種標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)，尤其是治療包含了具有臨床意義的不良反應(yīng)和成本。與晚期疾病相比，輔助治療的治療負(fù)擔(dān)更高，不良反應(yīng)明確，而潛在的生存獲益需等待長期評(píng)估。術(shù)后長期給與靶向治療，取得DFS的顯著陽性結(jié)果并不令人驚訝。但是，它未能回答一個(gè)關(guān)鍵性問題：奧希替尼輔助治療的OS vs 復(fù)發(fā)后再給與奧希替尼的OS？

CTONG ADJUVANT研究（吉非替尼 vs 化療）、OPTIMAL研究（厄洛替尼 vs 化療）中，盡管替代終點(diǎn)有顯著獲益，最終均未轉(zhuǎn)化為OS獲益。因此，ADAURA研究DFS的顯著獲益并不能代表OS獲益。

討論點(diǎn)2：納入人群的特征

值得注意的是，隨機(jī)分組前，并未要求患者必須接受過輔助化療，實(shí)際上有45%的入組患者未接受過輔助化療。此外，對(duì)于已切除IIIA期N2淋巴結(jié)陽性的患者，需未接受過輔助放療，盡管已有證據(jù)顯示輔助放療能讓這部分患者獲益。準(zhǔn)確的腫瘤分期細(xì)節(jié)還未公布，如果未進(jìn)行規(guī)范的縱膈分期、正電子發(fā)射斷層掃描（PET）和電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT），可能高復(fù)發(fā)率會(huì)伴隨而來。

討論點(diǎn)3：潛在的過度治療

評(píng)估該研究的長期獲益需要3年，提示奧希替尼可能只是抑制而不是治愈患者。此外，長期使用奧希替尼可能會(huì)導(dǎo)致獲得性耐藥，并影響總生存期。要回答這個(gè)問題，還是需要比較：奧希替尼輔助治療 vs 復(fù)發(fā)后接受奧希替尼治療。

我們還需考慮這一策略的社會(huì)經(jīng)濟(jì)成本。在美國，每位患者每年的治療費(fèi)用將超過20萬美元，這是一種經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，尤其在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低的患者（例如：IB期）。亞組分析顯示，這部分患者的HR相對(duì)沒有那么顯著（DFS HR=0.50），這些患者中的大多數(shù)已經(jīng)治愈，過度治療的社會(huì)代價(jià)是高昂的。當(dāng)然，討論經(jīng)濟(jì)成本效應(yīng)的前提是，ADAURA研究需顯示出明確統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的OS獲益。

作者犀利的總結(jié)

ADAURA研究目前尚沒有提供給我們期望看到的數(shù)據(jù)。臨床試驗(yàn)旨在真正解決臨床的關(guān)鍵問題?；蛘?，也可以把這個(gè)責(zé)任推給參與臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的藥企，是實(shí)現(xiàn)銷售的最大化，而不是我們希望的幫助患者。

奧希替尼銷售數(shù)據(jù). 數(shù)據(jù)來自：醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫

寫在最后：靶向藥物方面，除了ADAURA研究，阿美替尼、?？颂婺?、阿來替尼都在進(jìn)行NSCLC的輔助治療研究。ICIs方面，1月10日默沙東宣布Keynote-091研究（帕博利珠單抗作為IB~IIIA期NSCLC的術(shù)后輔助治療）達(dá)到DFS的主要終點(diǎn)。納武利尤單抗、阿替利珠單抗、度伐利尤單抗、卡那奴單抗也均在進(jìn)行輔助治療的臨床研究。JAMA Oncology這篇文章中提出的討論點(diǎn)，可能對(duì)它們來說也同樣適用。

參考文獻(xiàn)

1、Yi-Long Wu, et al. N Engl J Med. 2020; 383(18): 1711-1723.

2、Howard Jack West, Bishal Gyawali. JAMA Oncol. 2021; 7(5): 677-678.

3、Bishal Gyawali, Howard Jack West. J Clin Oncol. 2021;39(3): 175-177.