文章來源：醫(yī)藥魔方Pro

作者：黎元

RNA干擾（RNAi）療法在2021年的熱度持續(xù)上升。在2021 H1，RNAi療法獲得了1.96億美元的融資和制藥巨頭羅氏、渤健的兩項相關(guān)合作。

在2021 H2，翰森制藥在10月份就RNAi療法達成了兩項合作，合作總金額最高超17.5億美元。本月，RNAi療法再度備受矚目，先是11月18日諾和諾德以33億美元收購了RNAi療法公司Dicerna Pharmaceuticals，再到11月22日，GSK宣布與Arrowhead Pharmaceuticals達成超10億美元合作。

RNAi療法主要利用小干擾RNA（siRNA）分子與靶基因的信使RNA（mRNA）結(jié)合并沉默其表達來達到抑制基因表達的作用。

自1998年生物學(xué)家Andrew Fire和Craig Mello發(fā)現(xiàn)RNAi現(xiàn)象以來，經(jīng)過20多年的發(fā)展，目前已有4款RNAi療法獲批上市，分別是lumasiran（高草酸尿癥）、givosiran（肝性卟啉癥）、patisiran（轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)?。┖蚷nclisiran（高膽固醇血癥、混合型高脂血癥），另有超50款藥物處于臨床開發(fā)階段。

接下來，重點介紹一下11月的兩個大額交易事件。

（一）諾和諾德33億美元收購Dicerna

Dicerna由Douglas Fambrough、James Jenson、Roberto Guerciolini創(chuàng)立于2007年， Fambrough于2010年開始擔任Dicerna CEO一職，現(xiàn)在他也是公司的董事長。在Dicerna之前，F(xiàn)ambrough 在2003年聯(lián)合創(chuàng)立了Sirna Therapeutics，Sirna也是一家開發(fā)RNAi療法的公司，后在2006年被默沙東以11億美元收購。

Dicerna的技術(shù)有GalXC（肝臟靶向）和GalXC-Plus（肝外靶向）。

GalNAc：N-乙酰半乳糖胺，ASGPR：去唾液酸糖蛋白，Dicer：一種核糖核酸內(nèi)切酶，能降解mRNA，RISC：RNA-induced silencing complex（來源：Dicerna）

Dicerna管線中有多款在研產(chǎn)品，最快的是Nedosiran，已進入臨床III期，療法開發(fā)的合作對象有羅氏、禮來、諾和諾德、勃林格殷格翰、Alexion（2020年被阿斯利康以390億美元收購）等。

來源：Dicerna

重點產(chǎn)品：

（1）Nedosiran，治療高草酸尿癥（PH）

原發(fā)性高草酸尿癥是一種超罕見、危及生命的遺傳病，根據(jù)不同的基因突變分為三種亞型PH1、PH2和PH3。這些基因突變導(dǎo)致代謝酶產(chǎn)生不足，使得草酸鹽過量積累，從而引發(fā)復(fù)發(fā)性腎結(jié)石、腎鈣質(zhì)沉著癥和慢性腎病，甚至有可能進展為終末期腎病。

Nedosiran通過與肝乳酸脫氫酶（LDH）mRNA結(jié)合，抑制肝乳酸脫氫酶的表達，LDH是草酸鹽過度生成最后一個步驟的關(guān)鍵代謝酶，因此nedosiran能治療所有亞型的原發(fā)性高草酸尿癥。

來源：Dicerna

11月5日，Dicerna公布了nedosiran在一項關(guān)鍵臨床試驗中獲得的積極結(jié)果，這項試驗達到了主要終點和關(guān)鍵次要終點。在PH1亞型患者中，與安慰劑相比，nedosiran治療的患者尿液中的草酸鹽量相較于基線顯著降低（p<0.001），而且在第90天后連續(xù)兩次或多次隨訪時，nedosiran治療的患者達到并維持正常或接近正常尿液中的草酸鹽排泄的比例顯著更高（p= 0.0025）。

（2）RG6346，與羅氏合作開發(fā)（羅氏負責臨床I期后的研發(fā)），治療慢性乙肝病毒感染

RG6346的目的是選擇性敲低肝細胞中病毒性乙型肝炎表面抗原 (HBsAg)的 mRNA和蛋白質(zhì)的表達。HBsAg 是 HBV 病毒生命周期所必需的，也是用于確定慢性 HBV 病毒活動程度的標志物。

（3）Belcesiran，治療α-1 抗胰蛋白酶 (AAT) 缺乏相關(guān)性肝病 (AATLD)

α-1 抗胰蛋白酶缺乏癥 (AATD)是一種罕見的遺傳性疾病，可導(dǎo)致兒童肝臟疾病和成人肝臟和肺部疾病。AATD是由 SERPINA1 基因突變引起的。在患有 AATLD 的人中，肝臟會產(chǎn)生異常形式的 AAT 蛋白，這種蛋白易于在肝臟中聚集并導(dǎo)致肝臟疾病。

（4）DCR-AUD，治療酒精成癮（alcohol use disorder，AUD）

AUD癥狀可能包括強迫性飲酒、無節(jié)制飲酒或不飲酒時的負面情緒，是一種精神疾病。DCR-AUD 目的是選擇性沉默肝臟中的 ALDH2 mRNA 表達，ALDH2是一種將乙醛轉(zhuǎn)化為乙酸的酶。

在肝臟中，酒精代謝主要分兩步進行，酒精首先通過乙醇脫氫酶 (ADH) 轉(zhuǎn)化為乙醛，然后通過 ALDH2 轉(zhuǎn)化為乙酸。

來源：Dicerna

DCR-AUD通過“模擬”天然ALDH2酶突變治療AUD。有些人（主要是亞洲血統(tǒng)的人）天生就在編碼ALDH2 酶的一個或兩個基因拷貝中發(fā)生了自然突變。在患有 ALDH2 突變的人群中，即使是少量飲酒也會導(dǎo)致像潮紅、頭痛、惡心、“宿醉”等反應(yīng)（乙醛積聚），這些個體患AUD的風險更低。

諾和諾德對Dicerna的“垂涎”可能要始于2019年的合作，目前與Dicerna的合作項目中已開展了30多個肝臟靶點的研究探索，適應(yīng)證覆蓋慢性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、2型糖尿病、肥胖、罕見疾病等。

諾和諾德是代謝疾病療法領(lǐng)域的巨頭，而RNAi療法目前最大的靶器官是肝臟，也是代謝疾病靶點最多的器官。此次收購對于諾和諾德加深RNAi療法布局和擴充未來代謝疾病療法版圖都十分有利。

（二）GSK的RNA療法布局

GSK“看上”了Arrowhead的ARO-HSD，這是一款治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的RNAi療法，目前處于I期臨床。根據(jù)協(xié)議，GSK 將獲得ARO-HSD在大中華區(qū)以外所有地區(qū)開發(fā)和商業(yè)化的獨家許可，許可將由 Arrowhead 保留，ARO-HSD在這些地區(qū)的進一步臨床開發(fā)和商業(yè)化也將由 GSK 全權(quán)負責。

ARO-HSD的治療目的是減少HSD17B13酶的產(chǎn)生，這是一種參與激素、脂肪酸和膽汁酸代謝的酶。此前的多項研究發(fā)現(xiàn)，HSD17B13酶的功能喪失突變可降低酒精相關(guān)和非酒精相關(guān)的肝病的發(fā)展風險。

在6月23日的EASL國際肝臟大會上，Arrowhead公布了AROHSD1001的積極中期結(jié)果。第71天進行的肝活檢測量顯示5例NASH疑似患者均顯示出強烈的藥效學(xué)效應(yīng)；HSD17B13 mRNA平均降低了84%；HSD17B13蛋白降低了83%以上，其中2例患者的HSD17B13蛋白降低了92%和97%；ALT比基線平均降低了46%。

NASH疑似患者中ALT的下降（來源：Arrowhead）

而且ARO-HSD耐受性良好，ARO-HSD或安慰劑組的受試者之間的不良事件相似，沒有ARO-HSD相關(guān)的3級或4級實驗室異常（laboratory abnormalities），沒有與藥物相關(guān)的嚴重不良事件。

Arrowhead所擁有的在研RNAi療法多達16款，僅次于Alnylam Pharmaceuticals，第三為被諾和諾德收購的Dicerna。與Arrowhead達成許可合作的“座上賓”也非常多，包括武田、安進、強生等。

來源：Arrowhead

此次ARO-HSD許可的獲得是GSK在RNA靶向療法上的第二次布局。GSK曾在2010年3月與Ionis Pharmaceuticals達成了多達6個反義寡核苷酸（ASO）療法的合作。2019年8月，在藥物獲得積極的II期臨床結(jié)果后，GSK行使選擇權(quán)，獲得了兩款乙型肝炎ASO療法的許可。

注：原文有刪減

參考資料：

[1] Novo Nordisk to Acquire Dicerna（來源：Dicerna）

[2] Dicerna Presents PHYOX?2 and Primary Hyperoxaluria Healthcare Utilization Data at American Society of Nephrology (ASN) Kidney Week 2021（來源：Dicerna）

[3] Arrowhead Pharmaceuticals Enters Exclusive License Agreement with GSK for ARO-HSD（來源：Arrowhead）

[4] Arrowhead Presents Positive Interim Clinical Data on ARO-HSD Treatment in Patients with Suspected NASH at EASL International Liver Congress（來源：Arrowhead）

[5] GSK and Isis Pharmaceuticals Collaborate on RNA Therapeutics for Rare and Infectious Diseases（來源：PR Newswire）

[6] Ionis licenses hepatitis B program to GSK（來源：PR Newswire）