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今天Flagship宣布經(jīng)過幾年孵化將出資5000萬美元支持首家tRNA平臺(tái)公司Alltrna。這家公司成立于2018年，利用Flagship實(shí)驗(yàn)室?guī)资甑腞NA研究結(jié)果和機(jī)器學(xué)習(xí)系統(tǒng)設(shè)計(jì)tRNA療法。一個(gè)方向是設(shè)計(jì)新型tRNA補(bǔ)充天然tRNA庫無法閱讀的密碼子，二是設(shè)計(jì)新型有調(diào)控功能tRNA。因?yàn)樯贁?shù)幾個(gè)特異無義突變是很多疾病的病因，所以可能用少數(shù)人工設(shè)計(jì)的tRNA治療成百上千的疾病。

藥源解析

mRNA是蛋白翻譯的模板，tRNA則是蛋白翻譯的氨基酸搬運(yùn)工。如同辦公大廳每個(gè)人要拿一個(gè)號(hào)等待叫號(hào)拿著自己材料到自己窗口，mRNA就是叫號(hào)的、tRNA就是一手拿著申請材料、一手拿著號(hào)碼的申辦人。雖然氨基酸只有20個(gè)、密碼子只有64個(gè)，但人體有300多個(gè)tRNA、不過很多已經(jīng)失去氨基酸搬運(yùn)功能。很多遺傳疾病和常見病是因?yàn)闊o義突變導(dǎo)致蛋白翻譯中斷造成，如DMD、Dravet綜合征等。無義突變提前產(chǎn)生終止密碼子，令蛋白翻譯提前終止、只能合成殘缺蛋白。如同辦公大廳不斷叫一個(gè)空號(hào)令、后面排隊(duì)的人也無法去窗口。

用人工tRNA填補(bǔ)無義突變閱讀空白治療疾病是一個(gè)非常古老的概念。Alltrna雖然號(hào)稱第一家tRNA平臺(tái)技術(shù)公司但并非第一家tRNA公司，但此前至少已有ReCode、Shape、和Tevard三家公司在做tRNA藥物。雖然有幾個(gè)常見突變是很多疾病的病因所以一個(gè)成藥性較好的tRNA即可令很多缺失蛋白恢復(fù)正常生產(chǎn)，但這里面的風(fēng)險(xiǎn)也是顯而易見的。終止密碼子是很多正常蛋白終止翻譯的信號(hào)，你加一個(gè)人工tRNA來畫蛇添足是否會(huì)令多數(shù)正常蛋白翻譯失控？幸運(yùn)的是已有人工tRNA在早期體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中似乎并沒有把蛋白生產(chǎn)搞得一團(tuán)糟，至少是存在一個(gè)安全窗口的。

除了脫靶風(fēng)險(xiǎn)tRNA療法也面臨其它RNA藥物面臨的遞送、穩(wěn)定性、和免疫原性問題。tRNA有70個(gè)左右堿基，比RNAi、ASO的20個(gè)左右堿基大不少?，F(xiàn)在一是借鑒RNAi的脂質(zhì)體遞送技術(shù)，二是利用AAV遞送表達(dá)設(shè)計(jì)tRNA的DNA。當(dāng)然這兩個(gè)技術(shù)各有各的問題，脂質(zhì)體毒性較大、系統(tǒng)給藥基本蓄積到肝臟。AAV載量有限，而且只能給一次。至于體內(nèi)穩(wěn)定性、免疫原性現(xiàn)在還沒有太多數(shù)據(jù)，是否有足夠運(yùn)作空間還要研究。所以盡管Flagship說這個(gè)技術(shù)可能一箭千雕，但5000萬美元的支持顯然還是探索性的。

Flagship因?yàn)橹С諱oderna新冠疫苗一舉成名，前一陣曾提出一個(gè)叫做“emergent discovery”的新藥創(chuàng)新模式、模仿自然界中通過多樣性與篩選壓力結(jié)合演化新功能。這個(gè)模式對(duì)實(shí)現(xiàn)宏大設(shè)想各個(gè)可能技術(shù)的耐壓測試來探索實(shí)現(xiàn)這個(gè)宏大理想的路徑，希望tRNA療法的主要技術(shù)障礙已經(jīng)通過了內(nèi)部的耐壓測試。tRNA領(lǐng)域未知多于已知，但是一個(gè)值得探索的方向。這些早期工作更多是定義這個(gè)領(lǐng)域的主要難題和困難程度，先把unknown unknowns變成known unknowns。全球制藥也百花皆后香的熱烈場面依賴這樣一朵忽先變的艱難探索，要為他們的膽識(shí)點(diǎn)贊。