2021年11月4日，Chimerix公司宣布，具有雙重作用機制的在研療法ONC201在治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤的臨床試驗中獲得積極頂線結(jié)果。ONC201是一款口服小分子多巴胺受體D2（DRD2）拮抗劑和酪蛋白溶解蛋白酶（ClpP）激動劑，用于治療攜帶H3 K27M突變的復(fù)發(fā)型膠質(zhì)瘤患者。復(fù)發(fā)性高級別膠質(zhì)瘤是腦癌的一種，攜帶H3 K27M的兒科患者預(yù)后尤其不良。

ONC201同時靶向DRD2和ClpP，阻斷DRD2可以抑制RAS信號通路，而激活ClpP可以促進降解細胞線粒體中與癌細胞存活相關(guān)的蛋白。這兩個作用結(jié)合在一起，可以選擇性誘導(dǎo)腫瘤細胞的凋亡。目前，美國FDA已授予ONC201治療成人復(fù)發(fā)性H3 K27M突變型高級別膠質(zhì)瘤的快速通道資格、治療H3 K27M突變型膠質(zhì)瘤的罕見兒科疾病資格，以及治療膠質(zhì)母細胞瘤和惡性膠質(zhì)瘤的孤兒藥資格。

▲ONC201的作用機制（圖片來源：參考資料[2]）

該試驗中可評估療效的50例患者患有彌漫性中線膠質(zhì)瘤，腫瘤攜帶H3 K27M突變，雖然接受過放療，疾病仍然出現(xiàn)進展。試驗結(jié)果表明，ONC201使患者總緩解率（ORR）達到20.0%（95% CI：10.0-33.7%）。中位緩解持續(xù)時間（mDOR）達到11.2個月（95% CI：3.8-NE）。

安全性上，該隊列的完整安全性數(shù)據(jù)收集和分析正在進行中，1例嚴重不良事件被歸因于可能與ONC201相關(guān)。最常報告的不良事件為惡心/嘔吐、疲乏和淋巴細胞計數(shù)降低。完整的數(shù)據(jù)分析結(jié)果將于2021年11月20日在神經(jīng)腫瘤學(xué)會（SNO）年會上公布。

“對這些沒有有效全身性治療選擇的患者來說，這些數(shù)據(jù)令人興奮?！边@項臨床研究的研究員，麻省總醫(yī)院神經(jīng)腫瘤學(xué)臨床試驗主任Isabel Arrillaga-Romany博士說，“在預(yù)計疾病會迅速進展的患者群體中獲得持久的應(yīng)答令人印象深刻。”