1907年，德國精神病學家阿洛伊斯·阿爾茨海默（Alois Alzheimer）在調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，一位女性精神病患者出現(xiàn)了記憶喪失、精神錯亂多種癥狀。他隨后將這種特殊病癥記錄，并寫在了病例報告上。

在隨后的數(shù)十年里，科學家已經(jīng)逐漸對這種模式的病癥有了更多了解，也給這種病癥取了一個名字，即阿爾茨海默病。目前，阿爾茨海默病療法的研發(fā)主要考慮的是減少那些損傷神經(jīng)元的異常蛋白質(zhì)，即β淀粉樣蛋白，來恢復神經(jīng)功能。

除了用藥物手段來控制疾病進展，其實阿爾茨海默病患者中還有一部分可以從新興的基因編輯技術受益。家族性阿爾茨海默病患者通常會從父輩獲得致病性的遺傳因子，這部分患者甚至在癥狀出現(xiàn)前就能被確診。

但遺憾的是，目前沒有有效手段阻止病發(fā)，他們只能眼睜睜地等待阿爾茨海默病的降臨。光中國來說，這類患者就超過了50萬。

不過，《自然·生物醫(yī)學工程》的一項研究帶來了一個好消息。來自香港科技大學的團隊基于基因編輯技術設計了可以修飾致病突變的工具，并且在小鼠模型中取得了值得關注的成果。

在過去，基因編輯工具想要非侵入式地進入大腦修正突變，最大的障礙就是大腦周圍的血腦屏障。原本這個屏障就像城墻一樣，保護大腦免受毒素、病原體進入大腦，但是它也會無差別地將藥物或治療工具阻擋在外。

而研究團隊開發(fā)的新系統(tǒng)是基于腺病毒載體設計的，其上攜帶了兩個關鍵基因：Cas9和靶標致病突變的指導RNA，可以用于敲除β淀粉樣前體蛋白編碼基因的致病突變。在測試中，研究者通過海馬體注射和靜脈注射兩種方式將基因編輯工具遞送到了疾病小鼠體內(nèi)。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，海馬體注射可以顯著減少疾病模型小鼠中β淀粉樣蛋白的水平，接受基因編輯治療6個月后，它們海馬體CA區(qū)和海馬下托中含有異常β淀粉樣蛋白的區(qū)域分別減少了72.9%和77.9%。

此外，這些工具能傳遞至全腦范圍，這意味著它們不會只局限于部分腦區(qū)起效，而是全方位幫助大腦細胞改善致病突變帶來的負面影響。

▲通過向海馬體內(nèi)注射編輯工具，可以降低不同腦區(qū)中β淀粉樣蛋白的水平。（圖片來源：參考資料[2]；Credit：香港科技大學）

研究者在對載體稍加改進后，通過靜脈注射同樣能獲得類似的效果。疾病模型小鼠大腦的各項健康指標也在逐漸回歸正常，例如神經(jīng)膠質(zhì)增生的減少和神經(jīng)功能恢復都意味著小鼠的大腦逐漸走向健康，基因編輯工具能穿過血腦屏障起效。

▲經(jīng)過靜脈注射治療的小鼠，大腦中β淀粉樣蛋白的水平明顯低于對照組（圖片來源：參考資料[2]；Credit：香港科技大學）

此外，這種效果并不只是短暫出現(xiàn)，只要注射一次基因編輯載體，即使治療6個月后，疾病模型小鼠大腦中的β淀粉樣蛋白水平仍然維持在非常低的水平，這已經(jīng)相當于它們1/3的壽命長度?？傮w來說，研究者并沒有觀察到受治療的小鼠產(chǎn)生任何副作用。

注：原文有刪減

參考資料：

[1] HKUST scientists develop genome-editing strategy for potential Alzheimer’s disease therapy, Retrieved August 17th, from https://www.eurekalert.org/news-releases/925521

[2] Duan, Y., Ye, T., Qu, Z. et al. Brain-wide Cas9-mediated cleavage of a gene causing familial Alzheimer’s disease alleviates amyloid-related pathologies in mice. Nat Biomed Eng (2021). https://doi.org/10.1038/s41551-021-00759-0