在2型糖尿病的治療中，生活方式干預(yù)和二甲雙胍是一線治療，但隨著時(shí)間推移和病情進(jìn)展，患者通常會(huì)需要添加新的藥物治療以維持血糖達(dá)標(biāo)。但目前二三線治療中，除了近年來(lái)指南提出針對(duì)心血管高風(fēng)險(xiǎn)、慢性腎病患者的用藥推薦，大部分患者其他選擇加用哪一類別藥物，還缺乏“精準(zhǔn)”的個(gè)體化用藥指導(dǎo)。

前不久在歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)（EASD）2021年會(huì)上公布的一項(xiàng)研究為此補(bǔ)充了重要證據(jù)。這項(xiàng)名為T(mén)riMaster的交叉試驗(yàn)在二/三線治療中評(píng)估了3種不同類型的常用藥物，包括DPP-4（二肽基肽酶-4）抑制劑西格列汀、SGLT2（鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2）抑制劑卡格列凈和噻唑烷二酮類藥物吡格列酮。

結(jié)果支持，患者臨床特征結(jié)合個(gè)體偏好，可用于指導(dǎo)2型糖尿病藥物的“精準(zhǔn)”選擇。在研究中，盡管3種藥物總體降糖水平相似，但對(duì)于不同體重指數(shù)（BMI）和不同腎功能水平（依據(jù)腎小球?yàn)V過(guò)率[eGFR]）的患者而言，不同類型藥物的降糖效果各有千秋。

吡格列酮在BMI＞30 kg/m2的患者中更有效，而西格列汀則在BMI＜30 kg/m2的患者中效果更好；

腎功能更好的患者，卡格列凈降糖效果更佳；而腎功能輕度下降者，則更適合選用西格列汀。

“這是首個(gè)支持2型糖尿病精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方法的證據(jù)。我們證明了，通過(guò)臨床標(biāo)準(zhǔn)來(lái)劃分患者亞組，某些特定藥物會(huì)更有優(yōu)勢(shì)?！笔紫芯空?，英國(guó)埃克塞特大學(xué)（University of Exeter）Andrew Hattersley教授表示。

他同時(shí)提醒，“這些結(jié)果并不意味著所有BMI＞30的患者都應(yīng)該使用吡格列酮，或者所有eGFR輕度下降的患者都應(yīng)該使用DPP-4抑制劑。用藥選擇還需考慮血糖以外的因素。比如患有心力衰竭、心血管疾病和慢性腎病的患者可以優(yōu)先選擇SGLT2抑制劑?！?

獨(dú)特的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，每個(gè)患者都是自己的對(duì)照

TriMaster是一項(xiàng)4期、多中心、隨機(jī)、雙盲、為期12個(gè)月的交叉試驗(yàn)。研究共納入了525名2型糖尿病患者，這些患者年齡在30-79歲之間，服用二甲雙胍單藥或二甲雙胍或聯(lián)合磺脲類藥物未達(dá)到目標(biāo)血糖水平（7.5%＜HbA1c＜12.2%）。

患者在原治療方案基礎(chǔ)上，以隨機(jī)順序（3種藥物共6種順序，隨機(jī)分配其一）依次增加服用吡格列酮、西格列汀和卡格列凈，每次16周。在研究過(guò)程中，患者對(duì)于每個(gè)階段所服用的具體藥物不知情。因此，每個(gè)患者各個(gè)階段的用藥情況，可以作為自己的相互對(duì)照。

不同患者群體中的藥物作用不同

共有458名患者完成了所有3個(gè)用藥階段。總體來(lái)看，3種療法之間的降血糖幅度沒(méi)有差異，HbA1c從基線平均8.9%降低到約7.5%-7.6%。

研究開(kāi)始前，這些患者超過(guò)一半（58%）肥胖（BMI＞30 kg/m2），52%的人腎功能正常（eGFR＞90 ml/min/1.73m2）。進(jìn)一步對(duì)患者分層后，差異顯現(xiàn)了。

對(duì)于不同BMI患者：

BMI＞30 kg/m2：吡格列酮更有效降糖，HbA1c相較于西格列汀組低0.13%（1.48 mmol/mol）；

BMI＜30 kg/m2：西格列汀更有效降糖，HbA1c相較于吡格列酮組低0.14%（1.44 mmol/mol）。

對(duì)于不同腎功能患者：

腎功能正常（腎小球?yàn)V過(guò)率[eGFR]＞90 ml/min/1.73m2）：卡格列凈更有效降糖，HbA1c相較于西格列汀組低0.10%（1.08 mmol/mol）；

腎功能輕度下降（eGFR處于60 ml/min/1.73m2 – 90 ml/min/1.73m2）：西格列汀更有效降糖，HbA1c相較于卡格列凈組低0.16%（1.74 mmol/mol）。

“因此，如果我們用更適合的藥物治療不同亞組患者，與用其他藥物治療相比，這將帶來(lái)HbA1c降低約0.27%（3 mmol/mol）的益處。”研究團(tuán)隊(duì)指出。

安全性方面，每種藥物也各有優(yōu)缺點(diǎn)。

吡格列酮：耐受性更好，但導(dǎo)致大部分人體重增加。

西格列?。焊弊饔米钌?，但耐受性相對(duì)差，導(dǎo)致更多人停藥。

卡格列凈：最適合體重控制，但患者報(bào)告的副作用多。

不同藥物的低血糖風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有顯著差異。

所有患者對(duì)3種藥物的偏好也比較平均。在被提醒他們自己的血糖和體重變化后，患者對(duì)藥物偏好的選擇結(jié)果為：25.8%選擇吡格列酮，34.8%選擇西格列汀和38.7%選擇卡格列凈。患者偏好主要與降糖效果和副作用有關(guān)。

未來(lái)的探索

哥本哈根大學(xué)醫(yī)院（University Hospital Copenhagen）內(nèi)分泌學(xué)教授Caroline M. Kistorp表示，在這項(xiàng)研究啟動(dòng)的2015年，“通過(guò)隨機(jī)臨床試驗(yàn)而非回顧性分析，在2型糖尿病患者中進(jìn)行精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究在當(dāng)時(shí)是很前沿的?！?

她也指出，隨著新藥不斷發(fā)展，相比試驗(yàn)中使用的噻唑烷二酮類藥物，GLP-1受體激動(dòng)劑類藥物可能更值得關(guān)注。對(duì)此，Hattersley教授解釋，盡管是老藥，但吡格列酮仍在全球廣泛使用，而且試驗(yàn)中更重要的一個(gè)考慮是，這是具有不同機(jī)制的一類藥物，“有機(jī)會(huì)看到更大的差異效應(yīng)，”畢竟，試驗(yàn)的重要目的之一就是確認(rèn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在2型糖尿病中是否走得通。

EASD名譽(yù)秘書(shū) Mikael Rydén博士則進(jìn)一步提出，“噻唑烷二酮類藥物仍然有一席之地，盡管不適用于心衰患者。醫(yī)生的‘工具箱’里必須有很多工具選擇。而且我仍然認(rèn)為部分患者人對(duì)吡格列酮反應(yīng)良好。”

此外，由于試驗(yàn)啟動(dòng)較早，這項(xiàng)試驗(yàn)未分析心血管疾病結(jié)果。在這項(xiàng)試驗(yàn)啟動(dòng)后，具有里程碑意義的EMPA-REG OUTCOME 試驗(yàn)以及近年來(lái)更多研究，已經(jīng)揭示了大多數(shù)SGLT2 抑制劑的心血管疾病益處。

Hattersley教授表示，將來(lái)會(huì)對(duì)心血管結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)進(jìn)行探索分析；此外，對(duì)于在研究中選擇了所偏好藥物的患者，也將繼續(xù)長(zhǎng)期隨訪。“總的來(lái)說(shuō)，患者的全科醫(yī)生認(rèn)可他們的選擇偏好。我們會(huì)看看患者是否仍然有良好的藥物反應(yīng)和耐受性?！?

參考資料

[1] TriMaster Study Shows Precision Medicine in Diabetes Is Possible. Retrieved October 26, 21, from https://www.medscape.com/viewarticle/960084

[2] EASD: Precision in Diabetes Management and Impact of COVID-19. Retrieved October 26, 21, from https://www.medscape.com/viewarticle/959307

[3] TriMaster. Retrieved October 26, 21, from https://www.diabetesgenes.org/current-research/trimaster/

[4] TriMaster study: first foray into precision medicine. Retrieved October 26, 21, from https://diabetesonthenet.com/diabetes-primary-care/trimaster-precision-medicine/