日前，4D Molecular Therapeutics（4DMT）公司宣布，其靜脈輸注在研基因療法4D-310在治療法布里?。‵abry disease）的1/2期臨床試驗(yàn)中獲得積極中期結(jié)果。試驗(yàn)結(jié)果顯示，4D-310不但表現(xiàn)出可控制的安全性，而且將三名患者體內(nèi)關(guān)鍵的α-半乳糖苷酶A （AGA）的活性提高到接近或顯著高于正常水平。值得一提的是，這些患者因?yàn)槭褂妹柑娲煼ǎw內(nèi)都存在針對AGA的抗體。新聞稿指出，這是首次臨床試驗(yàn)顯示，單劑基因療法能夠在這一難于治療的法布里病患者群體中將AGA酶活性提高到接近或高于正常水平。

法布里病是一種X連鎖遺傳病，因?yàn)榛蛲蛔?，?dǎo)致溶酶體中的AGA活性缺失，毒性代謝產(chǎn)物在血管、腎臟、心臟、神經(jīng)和其它器官中積聚，最終導(dǎo)致慢性腎病、腎衰、心血管病和卒中。目前法布里病的標(biāo)準(zhǔn)治療為酶替代療法（ERT），然而它們不但見效較慢，無法解決大腦和神經(jīng)系統(tǒng)中出現(xiàn)的癥狀，而且可能引發(fā)患者的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致療效的下降。

4DMT的發(fā)現(xiàn)平臺稱為“Therapeutic Vector Evolution”，可以從包含10億個不同腺相關(guān)病毒（AAV）衣殼蛋白的文庫中篩選出為特定疾病“量體裁衣”的AAV載體衣殼。它們不但具有更高的組織特異性，而且不會受到患者體內(nèi)中和抗體的影響，在遞送基因方面也更為安全。

4D-310由4DMT公司的平臺開發(fā)的C102衣殼攜帶表達(dá)AGA的GLA基因。C102衣殼經(jīng)過特定的優(yōu)化，提高了它轉(zhuǎn)染心肌細(xì)胞的能力，可通過靜脈輸注用于治療心肌疾病。

在這項(xiàng)研究中，三名患者接受了4D-310的治療，在接受治療前，他們的基線血清AGA水平顯著低于正常值，在0到0.42 nmol/hr/mL之間，正常人群的AGA活性為4.44-27.42 nmol/hr/mL。

接受單劑4D-310治療后，兩名患者的AGA水平分別達(dá)到正常水平的25倍和21倍，而且有毒代謝產(chǎn)物的水平也在接受治療后顯著降低。一名患者在停止接受酶替代療法后代謝產(chǎn)物維持降低14周，另一名患者在停止酶替代療法后有毒代謝產(chǎn)物維持降低6周。

另一名接受治療的患者體內(nèi)含有高水平的抗AGA抗體，他已經(jīng)停止接受酶替代療法的治療。接受4D-310治療后，他的AGA活性提高到正常水平的58%，體內(nèi)有毒代謝產(chǎn)物在頭4周降低超過50%，并且維持12周。

安全性方面，4D-310表現(xiàn)出可控的安全性特征，無劑量限制性毒性，一名患者出現(xiàn)短暫、自限的非典型溶血性尿毒癥綜合征，在住院補(bǔ)水和觀察4天后出院?；颊呶唇邮苎a(bǔ)體抑制劑治療，腎功能在未接受進(jìn)一步治療的情況下恢復(fù)。

參考資料：

[1] 4D Molecular Therapeutics Reports Interim Results from the 4D-310 Phase 1/2 Clinical Trial in Patients with Fabry Disease and Provides Clinical Data Update from the 4D-110 Phase 1/2 Clinical Trial in Patients with Choroideremia. Retrieved October 25, 2021, from https://www.globenewswire.com/news-release/2021/10/25/2320157/0/en/4D-Molecular-Therapeutics-Reports-Interim-Results-from-the-4D-310-Phase-1-2-Clinical-Trial-in-Patients-with-Fabry-Disease-and-Provides-Clinical-Data-Update-from-the-4D-110-Phase-1-.html

（原文有刪減）