文章來源：醫(yī)藥魔方Pro

作者：白露

2021年最新全球癌癥數(shù)據(jù)指出，實體瘤約占癌癥的90%，但ClinicalTrials.gov提供的數(shù)據(jù)顯示，與前幾年類似，細胞療法大多數(shù)試驗都集中在血液系統(tǒng)惡性腫瘤，針對實體瘤的試驗占40%，其中大多數(shù)處于早期階段。這反映了實體瘤仍然是細胞免疫治療的難點。

不過，在利用細胞療法攻克實體瘤的道路上，學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界不斷克服困難，最近一些早期臨床數(shù)據(jù)也顯示出希望。未來，占比90%的實體瘤無疑將成為各大細胞免疫療法抗癌主戰(zhàn)場。

部分實體瘤細胞療法結(jié)果

來源：Nature reviews drug discovery

中國和美國在細胞療法領(lǐng)域可以說是齊頭并進，主導(dǎo)著細胞療法的發(fā)展。上周，4天國內(nèi)有3家布局實體瘤的細胞療法公司完成融資，融資金額超3億元，而每家公司都擁有不同的針對實體瘤的有力武器。

武器一：TCR-T

相比于在血液瘤治療上成績斐然的CAR-T,針對實體腫瘤，業(yè)內(nèi)普遍認為能夠特異性識別腫瘤抗原的TCR-T細胞療法更具治療潛力。然而，如何快速、精準(zhǔn)、有效的為患者提供TCR-T細胞治療藥物是困擾行業(yè)發(fā)展的一大痛點。

10月14日，新景智源生物科技（Neowise Biotechnology）完成億元規(guī)模A輪融資。本輪融資由泰福資本領(lǐng)投，國藥資本跟投，所得資金將主要用于TCR-T免疫細胞治療產(chǎn)品的研發(fā)、工藝開發(fā)以及GMP生產(chǎn)車間的建設(shè)。

新景智源希望通過自主研發(fā)的高通量抗原-抗原受體篩選技術(shù)，大量分析患者樣本，從而建立世界上最大的抗原-抗原受體配對關(guān)系數(shù)據(jù)庫（Paired Antigen-TCR library）?；诖藬?shù)據(jù)庫，新景智源能夠快速挑選出準(zhǔn)確識別實體瘤的抗原受體（TCR），對腫瘤患者的T細胞進行編輯、擴增和功能鑒定，回輸高特異性識別患者腫瘤表面抗原的T細胞。

據(jù)悉，圍繞中國人群高表達的HLA亞型，公司在過去一年里完成對上百個pMHC-TCR pairs的驗證，并在過程中建立起從發(fā)現(xiàn)到驗證的高通量計算和實驗平臺。

武器二：STAR-T

CAR-T和TCR-T占據(jù)癌癥領(lǐng)域細胞免疫治療的半壁江山。然而前者對實體瘤療效有限，后者則受到MHC的限制。一種整合CAR-T與TCR-T技術(shù)優(yōu)勢的新技術(shù)——STAR（synthetic T cell receptor and antigen receptor）-T應(yīng)運而生。

STAR-T由清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院林欣教授團隊開發(fā)，該技術(shù)比傳統(tǒng)的CAR-T細胞表現(xiàn)出更好的腫瘤浸潤性和更高的抗原敏感性，且具有類似天然TCR樣信號傳導(dǎo)所賦予的有利特性，但不受MHC I限制，可能為治療難治性實體瘤提供臨床益處。

來源：華夏英泰官網(wǎng)（上）和Science Translational Medicine（下）

此外，STAR具有抗原特異性，在無抗原的條件下，STAR不會觸發(fā)強直信號傳導(dǎo)（tonic signaling，抗原非依賴性信號傳導(dǎo)，是導(dǎo)致T細胞衰竭的常見原因）。因此，STAR-T在體內(nèi)具有更好的持續(xù)性。

10月11日，由林欣教授創(chuàng)立的華夏英泰宣布完成超2億元人民幣的B輪融資。本輪融資由華創(chuàng)資本領(lǐng)投，所得資金將用于公司雙靶點血液瘤STAR-T項目的臨床試驗推進、實體瘤STAR-T管線的開發(fā)和臨床研究開展，以及產(chǎn)業(yè)化建設(shè)等。

成立于2018年3月的華夏英泰擁有兩大獨有技術(shù)平臺STAR-T和enTCR-T，以及成熟的工藝開發(fā)及質(zhì)量控制的產(chǎn)業(yè)化平臺。

武器三：TIL

腫瘤浸潤淋巴細胞（Tumor infiltrating lymphocyte, TIL）是指從腫瘤組織中分離腫瘤浸潤的淋巴細胞，在體外培養(yǎng)和大量擴增后回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)的療法。TIL由免疫界泰斗Steven A.Rosenberg及其團隊發(fā)現(xiàn)，相比于CAR-T細胞療法和PD-1/PD-L1抗體，具有多靶點、腫瘤趨向和浸潤能力強、副作用小等優(yōu)點。

TIL療法不僅在安全性更勝一籌，還可以有效攻克實體瘤。目前TIL療法已在全球開展針對轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、鼻咽癌、頭頸部鱗狀細胞癌、膽管癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、腦膠質(zhì)瘤等多種實體瘤的臨床試驗。

值得關(guān)注的是，8月12日，Nature子刊上一篇關(guān)于TIL療法的研究顯示，對于PD-1治療后進展的晚期非小細胞肺癌患者，在使用TIL療法后，部分獲得了長期緩解。更令人振奮的是，兩名患者的腫瘤完全消失，并且持續(xù)緩解一年半以上。

據(jù)動脈網(wǎng)10月11日報道，致力于TIL療法開發(fā)的勁風(fēng)生物已完成千萬美元 A 輪融資。本輪融資由道彤投資領(lǐng)投，所得資金將用于推動其產(chǎn)品管線進入 IND 階段以及開展 I 期臨床試驗。

勁風(fēng)生物于 2020 年初由企業(yè)家兼科學(xué)家于福利博士發(fā)起創(chuàng)立，旨在通過將多組學(xué)/生物信息學(xué)/人工智能與細胞療法進行無縫整合，發(fā)展 TIL 療法在臨床上的應(yīng)用，治療治愈實體腫瘤患者。

勁風(fēng)生物計劃在2022年初將其部分產(chǎn)品管線推進臨床，爭取在年底落成占地幾千平米GMP車間的建設(shè)并加速團隊的擴建。

小結(jié)

攻克實體瘤，細胞療法勢在必行。除了TCR-T、STAR-T、TIL，NK細胞療法在實體瘤中也有涉及。另外，即使是不太“擅長”該領(lǐng)域的CAR-T療法，也在科學(xué)家們的不懈探索下逐漸克服技術(shù)壁壘，向?qū)嶓w瘤戰(zhàn)場邁進。期待未來細胞療法能為實體瘤患者帶來更多福音。

注：原文有刪減

參考資料：

1# Samik Upadhaya et al. The clinical pipeline for cancer cell therapies. Nature reviews drug discovery. (2021)

2# 首發(fā)| 新景智源完成億元規(guī)模A輪融資，專注實體瘤領(lǐng)域TCR-T免疫細胞治療（來源：醫(yī)藥魔方）

3# 華夏英泰完成超2億元B輪融資，加速開發(fā)創(chuàng)新型細胞治療藥物，針對晚期癌癥患者臨床需求（來源：醫(yī)藥魔方）

4#【首發(fā)】TIL療法公司勁風(fēng)生物宣布完成千萬美元A輪融資，道彤投資領(lǐng)投（來源：動脈網(wǎng)）

5# Benjamin C. Creelan et al. Tumor-infiltrating lymphocyte treatment for anti-PD-1-resistant metastatic lung cancer: a phase 1 trial. Nature Medicine.(2021)