我們的DNA序列中接近一半都是轉(zhuǎn)錄子，它們不是真正的基因，而是基因之間的非編碼物質(zhì)。其中，反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子（retrotransposons，RTEs）可以通過RNA逆轉(zhuǎn)錄自我復(fù)制，并在基因組中移動，出現(xiàn)在其他基因位點(diǎn)上，因此也被稱為“跳躍基因（jumping genes）”。它們通常被認(rèn)為對人體沒有益處，甚至由于跳躍的不穩(wěn)定性，可能導(dǎo)致有害的基因突變和疾病，比如血友病和癌癥。

不過最近，美國羅徹斯特大學(xué)（University of Rochester）的研究人員發(fā)現(xiàn)，盲鼴鼠（BMRs）卻能夠利用這些“垃圾DNA片段”，來保護(hù)自身免受癌癥的侵害?？茖W(xué)家指出，其背后機(jī)制也將對人類的癌癥治療策略有所啟示。相關(guān)論文發(fā)表在《自然》旗下的同行評議期刊Nature Immunology上。

盲鼴鼠是一種小型地下嚙齒動物，它們的壽命可以長達(dá)20年，大約是大小相似小鼠的10倍。它們之所以如此長壽，一部分原因是其對癌癥的天然抵抗力。之前的研究證明，盲鼴鼠通過一種被稱為“協(xié)同細(xì)胞凋亡（concerted cell death，CCD）”的機(jī)制，增加炎性細(xì)胞因子干擾素β（IFN-β）的產(chǎn)生，觸發(fā)快速增殖的癌前細(xì)胞（precancerous cells）凋亡，從而達(dá)到抗癌效果。

▲全轉(zhuǎn)錄組RNA測序（RNA-seq）顯示，編碼IFN-β的IFNB1基因mRNA水平在小鼠觸發(fā)CCD前急劇上升（圖片來源：參考資料[1]）

問題來了，盲鼴鼠是如何觸發(fā)CCD的呢？

原來，反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子通常會被DNA甲基化沉默，以防止它們在基因組周圍跳躍引起突變。DNA甲基化是一種表觀遺傳修飾，可抑制基因活性。然而，盲鼴鼠體內(nèi)天然含有較低水平的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT1），導(dǎo)致DNA甲基化沉默機(jī)制失效，引起反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子“復(fù)蘇”，從而觸發(fā)CCD機(jī)制，而產(chǎn)生預(yù)防癌癥進(jìn)展的作用。

▲盲鼴鼠細(xì)胞中天然含有較低水平的DNMT1（圖片來源：參考資料[1]）

具體而言，當(dāng)研究小組將正常分裂的盲鼴鼠細(xì)胞，與特意培養(yǎng)的反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子復(fù)制更快的細(xì)胞進(jìn)行比較時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)，培養(yǎng)的細(xì)胞能迅速觸發(fā)CCD，且反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子RNA和IFN-β水平在迅速凋亡的細(xì)胞中含量很高，而DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的水平比對照細(xì)胞更低。此外，如果用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物組織阻止反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子復(fù)制，就能抑制CCD，使小鼠更易形成腫瘤。

那這種機(jī)制對人類細(xì)胞是否適用呢？

在人類癌細(xì)胞中進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)顯示，通過人工敲除DNMT1基因可以抑制細(xì)胞增殖。換句話說，即使人類沒有進(jìn)化出與盲鼴鼠相同的癌癥抵抗機(jī)制，我們自身的細(xì)胞也有可能通過經(jīng)過設(shè)計(jì)的外部調(diào)節(jié)，來觸發(fā)類似免疫機(jī)制，達(dá)到抗癌目的。

▲DNMT1基因的敲除抑制了人類癌細(xì)胞增殖（圖片來源：參考資料[1]）

注：原文有刪減

參考資料:

[1] Zhao, Y., et, al. (2021). Transposon-triggered innate immune response confers cancer resistance to the blind mole rat. Nature Immunology, 22(10), 1219–1230. https://doi.org/10.1038/s41590-021-01027-8

[2] Blind Mole Rats Use Junk DNA to Combat Cancer. Retrieved September 30, 2021, from https://www.the-scientist.com/news-opinion/blind-mole-rats-use-junk-dna-to-combat-cancer-69262