“吃了十年的‘小神藥’格華止在公立醫(yī)院斷貨了，取而代之的是3塊錢100片的國產(chǎn)二甲雙胍……”

近來，格華止在公立醫(yī)院斷貨的消息不脛而走，很多需要常年服用二甲雙胍的糖尿病患者表示了擔(dān)憂，“進口換成國產(chǎn)，雖然價格是便宜了，但這么便宜的藥，我們既怕療效不好又擔(dān)心有副作用?！?

“其實進口藥本身也不貴，自從醫(yī)院斷貨，我們就自費去藥店買格華止?！币灿胁簧倩颊邎猿质褂迷挟a(chǎn)品。

受患者追捧的原研藥為何不定期在公立醫(yī)院甚至藥店出現(xiàn)“消失”的情況？若真無原研藥可買，集采中標的國產(chǎn)仿制藥究竟能否讓患者放心使用？

01 格華止們，正在消失

一位服用格華止近10年的糖尿病患者向E藥經(jīng)理人表示“現(xiàn)在醫(yī)院里很難開到格華止，有的地方從去年12月就斷貨了，以后能不能在藥店自費買到我們也不清楚?！?

格華止，通用名為鹽酸二甲雙胍片，由中美上海施貴寶公司生產(chǎn)，自1999年作為原研藥上市以來，占據(jù)了國內(nèi)市場幾近70%的市場份額。

作為全球多國和眾多國際組織制定的糖尿病診治指南中推薦的II型糖尿病患者控制高血糖的一線用藥和藥物聯(lián)合中的基本用藥，研究顯示二甲雙胍不僅具有良好的降糖作用，還具有多種降糖作用之外的潛在益處、優(yōu)越的費效比、良好的藥物可及性、臨床用藥經(jīng)驗豐富等優(yōu)點，且不增加低血糖風(fēng)險。

2020年，鹽酸二甲雙胍片超越阿卡波糖片，成為非胰島素類降血糖用藥的榜首品種。據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，鹽酸二甲雙胍片在實體藥店終端前五廠家分別為施貴寶、艾華、深圳中聯(lián)制藥、石藥歐意藥業(yè)與北京京豐制藥集團，其中施貴寶的市場份額占據(jù)絕對優(yōu)勢地位。

作為降糖明星藥，二甲雙胍在2020年被納入第三批國家組織藥品集中采購，也成為了截至目前五批六輪集采中競爭最激烈的品種，企業(yè)間的競價幾乎到了“肉搏”地步，最終中標價甚至出現(xiàn)了每片不足兩分錢的局面。

顯然，格華止的絕對優(yōu)勢地位在集采后被打破，相較于二甲雙胍中標價單片（0.25g）不超過0.1元而言，格華止的市場價在20元/盒（0.5g*20片）上下波動，約1.1元/0.5g，是國產(chǎn)二甲雙胍的十幾倍到幾十倍不止。據(jù)北京某三甲醫(yī)院藥師透露，因為二甲雙胍原研的藥廠沒有供貨，所以目前格華止處于斷貨階段，但斷貨的原因醫(yī)院并不清楚，目前給患者開出的二甲雙胍均為國產(chǎn)仿制藥。

經(jīng)歷集采洗禮且未中標的經(jīng)典原研藥在公立醫(yī)院中消失，這一場景是否感到似曾相識？

這已經(jīng)不是品牌原研藥第一次出現(xiàn)公立醫(yī)院斷貨風(fēng)波了，“常年服用氨氯地平的原研藥絡(luò)活喜，價格5塊錢一片，現(xiàn)在要改吃7分錢一片的國產(chǎn)降壓藥，我敢吃嗎？”曾有患者擔(dān)心。

醫(yī)生抱怨“每天都能遇到開不到原研藥而罵罵咧咧的患者”，患者則抱怨“多年來一直使用的藥突然被換成國產(chǎn)藥，難以接受”。

事實上，過去幾年間，立普妥、絡(luò)活喜、博路定、韋瑞德等一批知名原研藥都曾陷入過斷貨疑云中。

早在2019年上海4+7集采落地之際，恩替卡韋片（博路定）、替諾福韋（韋瑞德）就曾出現(xiàn)過在各大三甲醫(yī)院中斷貨的局面。此前，E藥經(jīng)理人也就這一現(xiàn)象走訪了京滬多家三甲醫(yī)院，并得到證實：原研藥斷貨情況確實存在，并且院方也無法給出恢復(fù)供貨時間。

集采對原研藥的沖擊顯而易見。

根據(jù)集采規(guī)則，各地區(qū)公立醫(yī)院必須完成中選品種的用量，因此在臨床上推動仿制藥替代原研藥無可厚非，這或許在客觀上造成了部分原研藥在備貨、進貨的消極。雖然我們并不能確定這些被納入集采的原研藥在院內(nèi)斷貨與集采之間是否存在必然的聯(lián)系，但毫無疑問的是，隨著集采走向常態(tài)化，未中標的原研產(chǎn)品在院內(nèi)市場的生存空間正在受到大幅度的擠壓。

02 告別“無藥可用”，加速原研替代

據(jù)E藥經(jīng)理人了解，在執(zhí)行集采結(jié)果的過程中，醫(yī)生與患者解釋最多的就是“一致性評價”：“進了集采的藥物，都是做過一致性評價的，只要過了一致性評價，質(zhì)量效果和原研藥差異不大?！?

曾有東方肝膽外科醫(yī)院膽道一科醫(yī)生公開表示，在臨床上碰到諸如恩替卡韋片原研藥斷貨的情況時，醫(yī)生將使用最新的集采中標產(chǎn)品。優(yōu)勢是中標產(chǎn)品相較于此前，藥價有了明顯的下降，但問題也隨之而來，藥價的巨大差異讓患者對集采中標產(chǎn)品產(chǎn)生很大質(zhì)疑，在臨床推廣中經(jīng)常遇到患者不信任低價仿制藥或堅持使用原研藥的情況。正如文章開頭患者的擔(dān)心，如此低價，療效該如何保證？

另一方面，醫(yī)生同樣有所擔(dān)心：國產(chǎn)仿制藥通過一致性評價，并開始大批量生產(chǎn)后，質(zhì)量能否保持穩(wěn)定？在藥物輔料方面，國產(chǎn)和進口的差異會不會導(dǎo)致不同的副作用……

針對集采仿制藥的有效性、安全性到底如何，通過一致性評價的仿制藥與原研藥是否真的臨床等效？集采品種是否真的能夠?qū)崿F(xiàn)價宜與質(zhì)優(yōu)兼?zhèn)涞葐栴}，國家醫(yī)保局早在兩年前便成立了集采中選藥品臨床療效和安全性真實世界研究課題。歷時兩年，收集超過11萬真實世界的患者臨床數(shù)據(jù)的分析結(jié)果顯示，大量的真實世界數(shù)據(jù)已經(jīng)初步證實了，納入研究的14個通過一致性評價的仿制藥與原研藥在臨床上具有等效性。

以上文提到的恩替卡韋為例，通過對35450例患者數(shù)據(jù)的研究表明，仿制藥恩替卡韋治療乙肝患者方面的療效與原研藥相比無統(tǒng)計學(xué)差異，不良反應(yīng)發(fā)生率無差異，且依從性更好。

國家醫(yī)保局也表示，探索并初步建立了集采藥品臨床療效和安全性的評價模式，具有可推廣性。后續(xù)可進一步完善指標和評價體系，繼續(xù)擴大集采中選仿制藥療效和安全性評價至更多品種、更廣泛地區(qū)、更長期用藥，保障人民群眾享受質(zhì)優(yōu)價宜的藥品。

即便如此，當(dāng)集采藥品價格大幅下降，患者仍有多重顧慮，價格如此低的仿制藥一定與高價藥有差異，療效是不是打折了？不良反應(yīng)會不會加重等等。

事實上，高質(zhì)量的仿制藥替代高價格原研藥已經(jīng)是國際慣例，并且我國自2016年正式啟動仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價，以及2018年啟動的集采要求參與產(chǎn)品必須通過一致性評價，加速了原研的替代過程。但是由于長期的用藥習(xí)慣，仍有一部分患者對原研藥有迷信和仰視的心理，民眾對仿制藥質(zhì)量擔(dān)憂一直存在，即使已經(jīng)通過了一致性評價的仿制藥仍難以用起來，一定程度上影響了專利藥的替代進程。

國家醫(yī)保局相關(guān)專家此前也呼吁，中國的患者有權(quán)用上質(zhì)優(yōu)價宜的藥品，不論是患者還是醫(yī)務(wù)人員都要打破對原研藥的“迷信”，公正公平客觀的看待仿制藥，不要對原研藥抱有迷信、仰視或超國民待遇的理念，為國內(nèi)仿制藥創(chuàng)造良好的市場環(huán)境。

集采藥品以通過一致性評價為前提，進入集采并中選后，真實世界的研究數(shù)據(jù)證明過評仿制藥與原研藥在臨床療效與安全性沒有顯著性統(tǒng)計學(xué)差異，對于中選藥品的臨床療效與安全性進行證實，補齊了此前真實數(shù)據(jù)的空白，在證據(jù)鏈上形成了閉環(huán)，對集采工作進行強有力的支撐。

隨著集采走向常態(tài)化，保障集采中選藥品質(zhì)量安全、嚴守藥品質(zhì)量安全底線，做到中選藥品“質(zhì)優(yōu)價宜”，是各級藥品監(jiān)管部門、中選藥品持有人、生產(chǎn)企業(yè)面前的首要任務(wù)。當(dāng)海量的、真實的臨床數(shù)據(jù)證明集采中選仿制藥是有效的、安全的，和原研藥沒有臨床應(yīng)用區(qū)別，是醫(yī)生和患者都可以放心選擇和使用的。

未來，當(dāng)原研藥斷貨不再被患者視為“無藥可用”的大事時，我們可以說，國產(chǎn)仿制藥對原研的替代進程已經(jīng)取得了重要進展。