此前研發(fā)四連敗的默克M7824再遇阻。

曾一度被譽(yù)為“二代PD-1”的PD-L1/TGF-β雙功能融合蛋白bintrafusp alfa（M7824）在經(jīng)歷了2021年的研發(fā)四連敗后，日前默克與GSK共同宣布終止關(guān)于M7824的合作協(xié)議。

早在2019年2月，雙方曾達(dá)成關(guān)于M7824在難治性癌癥研發(fā)的合作，并簽訂了總額高達(dá)42億美元的全球合作開(kāi)發(fā)協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，默克與GSK將共同負(fù)責(zé)M7824未來(lái)在全球范圍內(nèi)的臨床開(kāi)發(fā)及商業(yè)推廣，由此產(chǎn)生的成本和利潤(rùn)也由雙方平等分擔(dān)。

如今默克表示，與GSK停止合作主要是基于III期臨床INTR@PIDLung037研究未能復(fù)制早期研究中觀察到的令人鼓舞的數(shù)據(jù)。根據(jù)協(xié)議期間的數(shù)據(jù)，GSK沒(méi)有支付里程碑付款，也沒(méi)有剩余的未來(lái)里程碑義務(wù)。

雖然當(dāng)前全球范圍內(nèi)尚未有TGF-β靶點(diǎn)相關(guān)藥物成功上市，但毫無(wú)疑問(wèn)PD-L1/TGF-β已經(jīng)是國(guó)內(nèi)布局最火熱的靶點(diǎn)之一，包括恒瑞、普米斯生物、開(kāi)拓藥業(yè)、正大天晴、齊魯、創(chuàng)勝集團(tuán)、博銳生物、博際生物、澤璟制藥等一眾藥企有所布局。國(guó)內(nèi)已有10款PD-L1/TGF-β雙抗或雙融合蛋白、2款PD-1/TGF-β雙抗、3款包含PD-L1/TGF-β的三抗在研。

全球首個(gè)PD-LI/TGF-β雙功能融合蛋白M7824研發(fā)接連折戟，讓這一療法的療效持續(xù)受到質(zhì)疑。同時(shí)，也給這一療法的Fast-follow藥企研發(fā)帶來(lái)更多不確定因素。

01 “水逆”的2021

今年以前，M7824被視為腫瘤免疫領(lǐng)域的明日之星，而2021年似乎成了M7824的水逆之年，研發(fā)遭遇四連敗。

這種首創(chuàng)的雙功能免疫療法，能夠同時(shí)阻斷腫瘤微環(huán)境中TGF-β和PD-L1兩條免疫抑制通路，解除免疫系統(tǒng)的抑制狀態(tài)，提高免疫系統(tǒng)對(duì)癌癥細(xì)胞的殺傷作用，通過(guò)潛在地恢復(fù)和增強(qiáng)抗腫瘤反應(yīng)來(lái)控制腫瘤生長(zhǎng)。

M7824曾經(jīng)風(fēng)光無(wú)限。

2018年ASCO上，默克公布了其在研新藥M7824的臨床研究數(shù)據(jù)。在非小細(xì)胞肺癌患者群體中，M7824取得了良好的治療效果：給藥劑量為500mg，PD-L1+總體緩解率（ORR）為22.6%，PD-L1高表達(dá)患者ORR為33.3%。給藥劑量為1200mg時(shí)，PD-L1+總體緩解率達(dá)到了40.7%，而在PD-L1高表達(dá)患者中，總體緩解率（ORR）則高達(dá)71.4%！

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，M7824的有效率更是達(dá)到了驚人的100%。在乳腺癌小鼠模型中長(zhǎng)達(dá)218天的治療期，M7824治療組的小鼠無(wú)一死亡，相比較對(duì)照組21天的生存中位數(shù)，M7824生存曲線(xiàn)數(shù)據(jù)很好，并且在治療期間成功的控制住了腫瘤的體積。

優(yōu)異的試驗(yàn)數(shù)據(jù)讓M7824備受矚目，一度被譽(yù)為二代PD-1。然而，被寄予厚望的M7824如今的發(fā)展卻不如預(yù)期。

今年1月，M7824研發(fā)連續(xù)受挫。

先是M7824用于治療接受過(guò)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICB）后疾病進(jìn)展微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）/錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）實(shí)體瘤患者的II期（NCT03436563）研究，因未顯示出抗腫瘤活性，最終試驗(yàn)以失敗告終。

緊接著，獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)（IDMC）還建議停止該療法在非小細(xì)胞肺癌中的INTR @PID Lung 037臨床試驗(yàn)，原因是該研究不太可能達(dá)到無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）共同主要終點(diǎn)。該試驗(yàn)失敗似乎已經(jīng)也結(jié)束了bintrafusp alfa與Keytruda 展開(kāi)競(jìng)爭(zhēng)的機(jī)會(huì)。

到了今年3月，M7824單獨(dú)用藥用于二線(xiàn)治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽道癌（BTC）的II期INTR@PID BTC 047再次沒(méi)有達(dá)到主要終點(diǎn)，臨床試驗(yàn)再次被終止。

然而M7824的“頹勢(shì)”還沒(méi)過(guò)去。

今年8月，獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)認(rèn)為，M7824聯(lián)合gemcitabine和順鉑，用于一線(xiàn)治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽道癌（BTC）患者，不太可能達(dá)到總體生存期（OS）的主要終點(diǎn)后，默克表示將停止該療法的2期INTR@PID BTC 055試驗(yàn)。這是M7824在膽道癌適應(yīng)癥中的第二項(xiàng)失敗，同時(shí)也宣告M7824在膽道癌中的探索全部以失敗告終。

在默克此前圍繞M7824公布的臨床計(jì)劃來(lái)看，臨床試驗(yàn)將包括針對(duì)乳腺癌、尿路上皮癌和宮頸癌的試驗(yàn)，包括M7824聯(lián)合化療，用于二線(xiàn)治療宮頸癌和HMGA2陽(yáng)性三陰性乳腺癌（TNBC），以及一線(xiàn)治療非小細(xì)胞肺癌的II期試驗(yàn)，但隨著這一療法的臨床試驗(yàn)屢次遭遇失敗，PD-L1/TGF-β雙功能融合蛋白療法的療效也受到更多的質(zhì)疑。

研發(fā)遭遇四連敗，PD-LI/TGF-β的未來(lái)布滿(mǎn)陰霾。

02 跟隨者恒瑞最快，誰(shuí)會(huì)成為領(lǐng)跑者？

M7824接連折戟后，一眾跟隨者中誰(shuí)會(huì)脫穎而出甚至成為這一領(lǐng)域的下一領(lǐng)跑者？

恒瑞醫(yī)藥、普米斯生物、創(chuàng)勝集團(tuán)、開(kāi)拓藥業(yè)等十余家藥企都在這一領(lǐng)域有所布局，從進(jìn)展來(lái)看，恒瑞的SHR-1701進(jìn)展最快，已到III期臨床階段，其他企業(yè)的同類(lèi)產(chǎn)品也在國(guó)內(nèi)或全球處于不同臨床試驗(yàn)階段。

恒瑞的SHR-1701是國(guó)內(nèi)最早申報(bào)臨床的產(chǎn)品，同時(shí)也是當(dāng)前進(jìn)展最快的。2018年2月，SHR-1701 首次申報(bào)臨床，甚至早于默克的M7824在國(guó)內(nèi)的首次申報(bào)時(shí)間。目前，SHR-1701已啟動(dòng)13項(xiàng)相關(guān)臨床研究。今年9月6日，SHR-1701又有兩項(xiàng)適應(yīng)癥獲批臨床III期。

SHR-1701是一種抗PD-L1/TGF-βRII雙功能融合蛋白，可以促進(jìn)效應(yīng)性T細(xì)胞的活化，同時(shí)還可有效改善腫瘤微環(huán)境中的免疫調(diào)節(jié)作用，最終有效促進(jìn)免疫系統(tǒng)對(duì)于腫瘤細(xì)胞的殺傷。據(jù)恒瑞披露，SHR-1701注射液已在中國(guó)開(kāi)展多項(xiàng)實(shí)體瘤臨床試驗(yàn)，并在澳洲開(kāi)展I期臨床試驗(yàn)。在2021年ASCO年會(huì)中，恒瑞公布了SHR-1701用于實(shí)體瘤和EGFR突變NSCLCⅠ期臨床數(shù)據(jù)，其中，SHR-1701用于實(shí)體瘤ORR達(dá)17.8%，DCR為40%；SHR-1701二線(xiàn)治療EGFR突變NSCLC（EGFRTKI耐藥）的ORR達(dá)16.7%，DCR為50%，三級(jí)以上的TRAE率為7.4%，包括貧血、低血鉀癥等，沒(méi)有4-5級(jí)TRAE。

截至今年9月，SHR-1701相關(guān)項(xiàng)目累計(jì)已投入研發(fā)費(fèi)用約為2.22億元。

普米斯生物的PM8001也處于相對(duì)領(lǐng)先的位置。從結(jié)構(gòu)上看，PM8001結(jié)構(gòu)與M7824類(lèi)似，N端可識(shí)別結(jié)合PD-L1的抗體結(jié)構(gòu)，C端可結(jié)合TGF-β的TGF-β受體Ⅱ型融合蛋白；不含輕鏈結(jié)構(gòu)，不存在輕重鏈錯(cuò)配問(wèn)題；且分子量較小，對(duì)實(shí)體瘤穿透能力較強(qiáng)。

2020年8月14日，PM8001登記I/IIa期臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)為單臂研究，I期部分計(jì)劃入組37例晚期實(shí)體瘤患者，IIa期計(jì)劃入組210例晚期實(shí)體瘤患者。I期部分研究耐受性、安全性、藥代動(dòng)力學(xué)特征，IIa期探索PM8001的初步實(shí)體瘤療效。

截至今年9月，全球 11 個(gè)已經(jīng)進(jìn)入臨床階段的 PD-(L)1/TGFβ雙抗或雙功能融合蛋白中，除M7824外，其余10個(gè)產(chǎn)品都來(lái)自于中國(guó)。

與其他企業(yè)扎堆在PD-L1/TGF-β研發(fā)不同，君實(shí)生物選擇了PD-1/TGF-β雙靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)JS201，這也是全球首個(gè)PD-1/TGF-β雙抗。

就在近日，又有企業(yè)進(jìn)入這一賽道。

10月9日，邁博斯生物的TST005注射液臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得國(guó)家藥監(jiān)局受理。據(jù)了解，創(chuàng)勝集團(tuán)在今年4月21日宣布TST005臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得FDA批準(zhǔn)，7月15日宣布TST005全球I期臨床研究完成首例患者給藥。國(guó)內(nèi)臨床獲受理后，TST005成為第二個(gè)啟動(dòng)全球臨床研究的雙功能抗PD-L1和TGF-β trap融合蛋白，同時(shí)靶向兩個(gè)通常被癌細(xì)胞用于逃逸免疫抑制的通路，即轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子－β(TGF-β)及程序性細(xì)胞死亡配體－1(PD-L1)。

顯然，M7824曾經(jīng)驚艷的數(shù)據(jù)不僅“俘獲”了GSK，也讓國(guó)內(nèi)藥企選擇跟進(jìn)PD-L1/TGF-β雙抗的研究。而如今M7824頻頻折戟，合作伙伴終止全球合作，讓這一靶點(diǎn)的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加。對(duì)于已有布局的國(guó)內(nèi)藥企來(lái)說(shuō)，若M7824最終失敗，將給跟隨研發(fā)的產(chǎn)品前途蒙上一層陰影。