近日，Relay Therapeutics公司宣布，其高特異性FGFR2口服抑制劑RLY-4008，在攜帶FGFR2變異的膽管癌和多種其他實體瘤患者中開展的1期臨床試驗獲得積極中期數據。

FGFR2是一種受體酪氨酸激酶，在某些癌癥中經常發(fā)生變異。然而，抑制FGFR2活性的小分子通常也會抑制FGFR1和其它FGFR家族成員的活性，這種脫靶效應在臨床應用中帶來很多毒副作用。Relay公司的專有技術平臺通過對蛋白構象的動態(tài)平衡進行詳細分析，開發(fā)出FGFR2特異性抑制劑RLY-4008。

臨床前研究顯示，RLY-4008在癌細胞系中表現出FGFR2依賴性的抗癌活性，在縮小腫瘤同時，對其他靶標（包括FGFR家族的其他蛋白）影響極小，具有良好的抗脫靶特性。此外，RLY-4008在細胞和體內臨床前模型中，表現出對已知耐藥突變的強力活性。

▲RLY-4008具有非常高的FGFR2特異性（圖片來源：Relay公司官網）

截至9月9日，該試驗入組的49例患者中有48例存在原發(fā)性FGFR2變異。大多數患者為膽管癌患者，接受過包括泛FGFR抑制劑（FGFRi）在內的多種治療，一些患者攜帶FGFR2耐藥突變。

中期數據關鍵結果如下所示：

RLY-4008在未接受過FGFR抑制劑治療的膽管癌患者中具有良好的活性，6名患者中3名患者獲得部分緩解，腫瘤縮小56%至83%。

70%攜帶獲得性耐藥突變（n=10）的患者顯示放射學腫瘤縮小，以及循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）的完全清除，表明RLY-4008有望治療或預防獲得性耐藥。

在FGFR2融合陽性膽管癌以外觀察到早期活性跡象，6例患者腫瘤縮小，其中3例達到確認的部分緩解。

在所有接受治療的患者中，約80%的患者達到放射學腫瘤縮小。

RLY-4008在49例接受治療的患者中通常耐受良好，未顯示受到高磷血癥（與抑制FGFR1活性相關）和腹瀉（與抑制FGFR4活性相關）脫靶毒性的限制。大多數治療后出現的不良事件為低級不良事件且可管理。無4級或5級不良事件。

▲RLY-4008在未接受過FGFR抑制劑治療的膽管癌患者中具有良好的活性（圖片來源：Relay公司官網）

參考資料：

[1] Relay Therapeutics Announces Interim Clinical Data that Support RLY-4008 as a Highly Selective FGFR2 Inhibitor. Retrieved October 8, 2021, from https://www.globenewswire.com/news-release/2021/10/08/2311038/0/en/Relay-Therapeutics-Announces-Interim-Clinical-Data-that-Support-RLY-4008-as-a-Highly-Selective-FGFR2-Inhibitor.html

（原文有刪減）