成癮性藥物是指臨床上常用的麻醉、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抗抑郁的一些處方藥。這些藥物在醫(yī)生指導(dǎo)下合理使用具有很好的療效，但若過(guò)量使用會(huì)使人產(chǎn)生欣快感，連續(xù)使用會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的軀體依賴(lài)性和心理依賴(lài)性，停藥會(huì)導(dǎo)致生理功能紊亂，出現(xiàn)戒斷癥狀。

而大腦中的多巴胺(DA)系統(tǒng)是藥物成癮的一個(gè)關(guān)鍵神經(jīng)基質(zhì)，特別是控制伏隔核(NAc)和背紋狀體(DSt)的中腦邊緣和黑紋狀體DA通路。這兩個(gè)紋狀體區(qū)域有不同的傳入和傳出連接，參與獨(dú)特的行為功能并受到藥物濫用的調(diào)節(jié)。而之前一些神經(jīng)影像學(xué)研究表明，反復(fù)長(zhǎng)期接觸可卡因與紋狀體多巴胺2受體（D2R）可用性降低有關(guān)，而紋狀體D2R可用性低與可卡因攝入量增加相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)表明，D2Rs是動(dòng)機(jī)行為的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器，它們的水平和可用性的變化是可卡因誘導(dǎo)的行為適應(yīng)的工具。但可卡因可能調(diào)節(jié)D2R的具體機(jī)制仍不清楚。

2021年9月9日，來(lái)自科羅拉多安舒茨醫(yī)學(xué)院和凱斯西儲(chǔ)大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)在《Neuron》雜志上發(fā)表了題為“Cocaine Shifts dopamine D2receptor sensitivity to gate conditioned behaviors”的文章，研究發(fā)現(xiàn)可卡因可以動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)G蛋白的表達(dá)從而影響D2受體的敏感性。

文獻(xiàn)DOI：https://hub.pubmedplus.com/10.1016/j.neuron.2021.08.012

首先，為了研究體內(nèi)可卡因暴露對(duì)D2R敏感性的影響，研究人員在小鼠體內(nèi)注射可卡因，一段時(shí)間后觀察小鼠狀態(tài)的變化。實(shí)驗(yàn)表明：可卡因暴露可以選擇性地使D2Rs的敏感性短暫性的降低，在長(zhǎng)時(shí)間戒斷后，通過(guò)再次暴露于可卡因可恢復(fù)這種敏感性。之后研究人員改變紋狀體中D2R的表達(dá)水平，以觀察降低或增加受體水平是否會(huì)阻斷可卡因的作用。而實(shí)驗(yàn)證明，在D2R條件敲除和過(guò)度表達(dá)的小鼠中，D2R的敏感性并未改變，仍均表現(xiàn)為選擇性降低。這些結(jié)果都表明可卡因會(huì)降低NAc中D2R的敏感性但改變D2R水平并不能阻止可卡因引起的敏感性變化。

隨后，研究人員就上述現(xiàn)象進(jìn)行了更深入的機(jī)制研究，重在探索重復(fù)接觸可卡因是否通過(guò)差異調(diào)節(jié)該區(qū)域的Gα蛋白水平來(lái)降低D2Rs選擇性敏感性的潛在機(jī)制。WB實(shí)驗(yàn)表明，急性可卡因沒(méi)有影響NAc和DSt的高蛋白和Gα蛋白水平，而慢性可卡因暴露選擇性地降低了NAc中的高蛋白水平，而沒(méi)有改變DSt的高蛋白水平。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)也證明長(zhǎng)期接觸可卡因最初通過(guò)改變與G蛋白的優(yōu)先偶聯(lián)來(lái)調(diào)節(jié)D2R信號(hào)的敏感性，而不是改變D2R表達(dá)的總體水平。

最后，研究人員探討了D2R敏感性改變與可卡因暴露導(dǎo)致的成癮行為的關(guān)系。通過(guò)使用可卡因自我給藥、條件性空間偏好和行為敏化研究等一系列行為學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，由精神興奮劑引起的 D2 受體敏感性的降低驅(qū)動(dòng)了可卡因?qū)で笮袨�，說(shuō)明改變D2 受體敏感性改變足以導(dǎo)致可卡因暴露導(dǎo)致的特定成癮行為。

實(shí)驗(yàn)機(jī)制圖

總之，本篇文章描述了可卡因暴露是如何通過(guò)改變G蛋白亞基的相對(duì)表達(dá)和偶聯(lián)而選擇性地降低D2Rs的敏感性而不是表達(dá)來(lái)改變多巴胺信號(hào)的�？煽ㄒ蛘T導(dǎo)的D2R敏感性降低促進(jìn)了可卡因獎(jiǎng)勵(lì)效應(yīng)的發(fā)展，因?yàn)樽钄郍蛋白表達(dá)的減少就足以防止可卡因誘導(dǎo)的行為適應(yīng)。

參考資料：

[1]https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627321006097