人為什么會(huì)得癌癥？我們不知道完整答案，但知道免疫系統(tǒng)在里頭扮演了重要角色。一方面，免疫系統(tǒng)造成的炎癥反應(yīng)會(huì)誘發(fā)癌癥。另一方面，癌癥也會(huì)想方設(shè)法逃脫免疫系統(tǒng)的攻擊。

今日，頂尖學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》雜志發(fā)表了兩篇關(guān)于癌癥的論文，從這兩個(gè)方面對(duì)癌癥發(fā)病的機(jī)理進(jìn)行了闡述，并做出了一些令人驚訝的發(fā)現(xiàn)，比如一些抑癌基因在突變后，竟然會(huì)幫助癌細(xì)胞……

抑癌基因也會(huì)“背叛革命”

第一項(xiàng)研究來(lái)自哈佛醫(yī)學(xué)院，而他們的關(guān)注重點(diǎn)是抑癌基因。通常觀點(diǎn)認(rèn)為抑癌基因會(huì)抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，從而防止癌變細(xì)胞的擴(kuò)散。而一旦這些抑癌基因發(fā)生突變，癌細(xì)胞就會(huì)瘋狂生長(zhǎng)。

這個(gè)假設(shè)聽(tīng)起來(lái)非常合理，唯一的問(wèn)題在于，它不能解釋一些實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象……過(guò)去的一些研究發(fā)現(xiàn)，即便是在培養(yǎng)環(huán)境下，抑癌基因突變也并不總是造成細(xì)胞的瘋長(zhǎng)。

為了解釋這個(gè)問(wèn)題，研究人員們做了一個(gè)大規(guī)模的CRISPR篩選。他們挑選了7500個(gè)基因，在癌細(xì)胞中挨個(gè)進(jìn)行敲除，然后再引入小鼠體內(nèi)。他們?cè)谶@里的一個(gè)設(shè)計(jì)成了解決問(wèn)題的關(guān)鍵：小鼠分為兩種，一種有免疫系統(tǒng)，一種沒(méi)有。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果頗令人驚訝，帶有免疫系統(tǒng)的小鼠，似乎在腫瘤預(yù)防上并沒(méi)有什么效果。研究人員們指出在抑癌基因發(fā)生突變后，即便小鼠具有免疫系統(tǒng)，癌細(xì)胞依舊會(huì)快速增長(zhǎng)。而形成的腫瘤里，也能檢測(cè)到許多突變的抑癌基因。

事實(shí)上，這些突變的抑癌基因還不少，占到了他們測(cè)試的抑癌基因的約30%。研究人員們進(jìn)而做出一個(gè)大膽的假設(shè)：也許這些抑癌基因在突變后，能幫助癌癥逃脫免疫系統(tǒng)的攻擊？

事實(shí)果然如此！后續(xù)研究中，他們挑選了一個(gè)叫做GAN13的基因做分析。在這個(gè)基因發(fā)生突變后，癌細(xì)胞果然能逃脫免疫T細(xì)胞的攻擊！研究人員們指出，這說(shuō)明免疫系統(tǒng)和癌細(xì)胞之間正在發(fā)生“軍備競(jìng)賽“，而癌細(xì)胞會(huì)利用一切機(jī)會(huì)來(lái)增加自己的生存概率，其中就包括了利用抑癌基因的突變。

免疫系統(tǒng)不慎“助紂為虐“

在第二項(xiàng)研究中，科學(xué)家們探索了癌癥與免疫系統(tǒng)的另一層關(guān)系。德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的學(xué)者們指出，在臨床上早就觀察到腫瘤和炎癥反應(yīng)之間具有關(guān)聯(lián)。過(guò)去的研究認(rèn)為這是因?yàn)檠装Y微環(huán)境能激活癌細(xì)胞的增殖，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。但從生物演化的角度上看，這并不合理。如果炎癥反應(yīng)能導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，那為什么又會(huì)被保留下來(lái)呢？

研究人員們決定在“胰腺導(dǎo)管腺癌“里一探究竟，這是一種與炎癥有著密切關(guān)聯(lián)的癌癥。在慢性胰腺炎導(dǎo)致的炎癥微環(huán)境下，這種胰腺癌很容易發(fā)生。

這離不開(kāi)致癌基因KRAS。先前人們已發(fā)現(xiàn)，在胰腺炎的作用下，KRAS基因的突變會(huì)讓胰腺細(xì)胞出現(xiàn)一系列變化，最終加速腫瘤的產(chǎn)生。在這些變化中，就包括叫做“腺泡-導(dǎo)管化生“的過(guò)程。這是指腺泡細(xì)胞出現(xiàn)導(dǎo)管細(xì)胞的種種特征——前者負(fù)責(zé)生產(chǎn)和分泌消化酶，后者負(fù)責(zé)將消化酶送到小腸。

但有意思的是，即便沒(méi)有致癌基因，炎癥環(huán)境也同樣會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)“腺泡-導(dǎo)管化生“。這一切表明該現(xiàn)象可能具有其它的功能。

在不同的小鼠模型里，科學(xué)家們做了進(jìn)一步的探索。他們發(fā)現(xiàn)即便是短期的炎癥，也足以讓上皮胰腺細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳發(fā)生改變，啟動(dòng)多個(gè)基因的表達(dá)，促進(jìn)“腺泡-導(dǎo)管化生“現(xiàn)象發(fā)生。這一過(guò)程實(shí)際上是胰腺對(duì)自己的保護(hù)，能減少器官在炎癥下的傷害，也能應(yīng)對(duì)未來(lái)可能出現(xiàn)的更多炎癥。

▲本研究的示意圖（圖片來(lái)源：參考資料[2]）

不幸的是，這一自我保護(hù)機(jī)制會(huì)被癌細(xì)胞所利用。因?yàn)檠装Y環(huán)境其實(shí)提供了一個(gè)選擇壓力，讓那些能觸發(fā)自我保護(hù)機(jī)制的細(xì)胞被保留下來(lái)，這也包括出現(xiàn)KRAS基因突變的細(xì)胞。

總結(jié)

《科學(xué)》雜志的官方評(píng)述指出，兩個(gè)發(fā)現(xiàn)表明在腫瘤發(fā)育的過(guò)程中，癌細(xì)胞會(huì)利用免疫系統(tǒng)的不同作用，來(lái)促進(jìn)自己的生長(zhǎng)。這也表明理解免疫系統(tǒng)對(duì)癌細(xì)胞的遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)帶來(lái)的變化。

注：原文有刪減

參考資料：

[1] Timothy D. Martin et al., (2021), The adaptive immune system is a major driver of selection for tumor suppressor gene inactivation, Science, DOI: 10.1126/science.abg5784

[2] Edoardo Del Poggetto et al., (2021), Epithelial memory of inflammation limits tissue damage while promoting pancreatic tumorigenesis, Science, DOI: 10.1126/science.abj0486

[3] Cancer cells’ unexpected genetic tricks for evading the immune system, Retrieved September 16, 2021, from https://www.eurekalert.org/news-releases/928301

[4] Link between inflammation and pancreatic cancer development uncovered, Retrieved September 16, 2021, from https://www.eurekalert.org/news-releases/928256

[5] Opposing roles of the immune system in tumors, Retrieved September 16, 2021, from https://www.science.org/doi/10.1126/science.abl5376