膽管癌是一種高度惡性的、來(lái)源于膽管上皮細(xì)胞的肝內(nèi)第二大常見(jiàn)腫瘤，占所有原發(fā)性肝臟惡性腫瘤的10%-20%。近年來(lái)，膽管癌發(fā)病率和死亡率在全世界范圍內(nèi)不斷攀升。然而目前，針對(duì)膽管癌的臨床治療方式選擇非常有限，以早期患者進(jìn)行手術(shù)、中晚期患者進(jìn)行化療為主，但由于膽管癌缺乏特異性分子靶點(diǎn)且易產(chǎn)生耐藥，因此手術(shù)切除是目前唯一有可能治愈膽管癌的方法。

隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，靶向藥物和免疫藥物逐漸走進(jìn)大眾的視野。大量研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GFR作為一類(lèi)典型的受體酪氨酸激酶（RTKs），可在細(xì)胞膜上表達(dá)，被細(xì)胞外信號(hào)刺激和激活，因此，F(xiàn)GFR在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中的作用逐漸引起了科學(xué)家的重視。

FGFR突變與腫瘤

FGFR全名是成纖維生長(zhǎng)因子受體（Fibroblast Growth Factor Receptor），人類(lèi)基因組有4種FGFR受體亞型（FGFR-1, 2, 3和4），12種配體。

當(dāng)FGFR與配體結(jié)合時(shí)，會(huì)誘導(dǎo)FGFR形成二聚體，并催化自身發(fā)生磷酸化，進(jìn)而激活四個(gè)關(guān)鍵的下游信號(hào)通路：RAS-RAF-MAPK，PI3K-AKT，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（STAT）以及磷脂酶Cγ（PLCγ）。由FGFR介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路是正常細(xì)胞生長(zhǎng)分化所必需的，它們參與新血管生成、細(xì)胞增殖和遷移、調(diào)節(jié)器官發(fā)育、傷口愈合等生理過(guò)程。然而，當(dāng)FGFR發(fā)生突變或者過(guò)表達(dá)時(shí)，會(huì)引起FGFR信號(hào)通路的過(guò)度激活，并進(jìn)一步誘發(fā)正常細(xì)胞癌變。

難治性膽管癌將迎新藥--Ponatinib

Ponatinib（普納替尼/帕納替尼）是由日本武田制藥公司研發(fā)生產(chǎn)的一款新型的口服活性多靶點(diǎn)TKI，既往已獲批慢性粒細(xì)胞白血病適應(yīng)癥。靶點(diǎn)包括BCR-ABL、VEGFR、PDGFR、FGFR、EPH、SRC家族、KIT、RET、TIE2和FLT3。目前已在BCR-ABL陽(yáng)性的白血病中得到療效驗(yàn)證。基于其存在FGFR靶點(diǎn)，研究人員對(duì)其治療FGFR改變的膽管癌患者的療效和安全性進(jìn)行了初步研究。

這是一項(xiàng)多中心、單機(jī)構(gòu)的試點(diǎn)研究，旨在評(píng)估ponatinib在伴有FGFR改變的晚期難治性膽道腫瘤患者的療效。

研究共納入12例晚期難治性膽道腫瘤患者。結(jié)果顯示，12例患者中有1例觀察到部分反應(yīng)（PR），中位PFS為2.4個(gè)月，中位OS為15.7個(gè)月。所有觀察到的毒性都是可控和可逆的。不良反應(yīng)較輕，以淋巴細(xì)胞減少(75%)、皮疹(63%)和疲勞(50%)最為常見(jiàn)。未觀察到對(duì)整體生活質(zhì)量的顯著損害�？梢钥闯觯琍onatinib作為FGFR改變的膽道腫瘤的單一藥物是可耐受的，但臨床活性有限。

針對(duì)ponatinib將進(jìn)行進(jìn)一步更大規(guī)模的臨床研究，以更好地優(yōu)化患者選擇，重點(diǎn)是聯(lián)合其他分子靶向藥物，傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性化療，以及更好地了解治療耐藥機(jī)制的研究。

FGFR是目前"不限癌種"療法聚焦的熱門(mén)靶點(diǎn)之一，目前已經(jīng)有三款針對(duì)該靶點(diǎn)的藥物獲批，即強(qiáng)生的Balversa（erdafitinib）、Incyte公司Pemazyre（pemigatinib）和BridgeBio/Helsinn的Truseltiq（infigratinib）。

1.erdafitinib，是Astex公司研發(fā)的一款口服FGFR激酶抑制劑，2008年強(qiáng)生與Astex公司就該藥達(dá)成獨(dú)家全球授權(quán)和合作協(xié)議，2019年4月被FDA批準(zhǔn)用于攜帶特定FGFR基因改變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（mUC）成人患者，具體為：攜帶易感FGFR3或FGFR2基因突變、并且接受至少一種含鉑化療期間或之后（包括新輔助或輔助含鉑化療12個(gè)月內(nèi)）病情進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC成人患者。據(jù)悉，Balversa的定價(jià)為10,080美元-22,680美元/療程，為期28天。Nature Review Drug Discovery預(yù)計(jì)到2024年該藥的銷(xiāo)售額約為12億美元。

2.pemigatinib，是Incyte公司發(fā)現(xiàn)和研發(fā)的一款針對(duì)FGFR 亞型1、2、3的強(qiáng)效選擇性口服抑制劑，2020年4月被FDA批準(zhǔn)用于治療先前已接受過(guò)治療、存在FGFR2融合或重排、不能手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者，2018年12月，信達(dá)生物與Incyte公司達(dá)成戰(zhàn)略合作和獨(dú)家授權(quán)許可協(xié)議，獲得包括pemigatinib在內(nèi)的3款藥物單藥或聯(lián)合治療在中國(guó)大陸及中國(guó)香港、中國(guó)澳門(mén)和中國(guó)臺(tái)灣的臨床開(kāi)發(fā)與商業(yè)化授權(quán)。

pemigatinib二線(xiàn)治療晚期膽管癌患者的FIGHT202研究數(shù)據(jù)顯示，該研究共納入146例經(jīng)過(guò)≥1線(xiàn)治療的晚期膽管癌患者，分為3個(gè)隊(duì)列：A是FGFR2融合/重排（n=107），B是其他FGFR突變（n=20），C是非FGFR突變（n=18），1名患者未定。所有患者均接受pemigatinib治療（13.5mg qd 用2周歇1周）。

結(jié)果顯示，A組ORR為35.5%，其中3例患者完全緩解（CR），CR率為2.8%，DCR為82%。B組和C組的ORR為0%。相比其他兩個(gè)隊(duì)列，隊(duì)列A的患者對(duì)藥物有效響應(yīng)的比例大很多，有效時(shí)間也長(zhǎng)得多。

A組的DOR中位數(shù)為7.5個(gè)月， PFS和OS中位數(shù)分別為6.9和21.1個(gè)月。相比其他兩個(gè)隊(duì)列，生存期得到大幅度延長(zhǎng)，意味著患者用pemigatinib治療效果非常不錯(cuò)。

據(jù)悉，pemigatinib的上市價(jià)格為每療程1.7萬(wàn)美元。平均治療時(shí)間約為6個(gè)月，8或9個(gè)療程，每位患者的成本約為13.6萬(wàn)至15.3萬(wàn)美元，2020年其銷(xiāo)售額為2590萬(wàn)美元。

3. infigratinib，是一種創(chuàng)新型、口服、FGFR-1、2、3選擇性強(qiáng)效抑制劑，2021年5月被FDA批準(zhǔn)用于治療先前接受過(guò)治療、攜帶FGFR2融合或重排的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者。該藥是BridgeBio于2018年初從諾華Novartis引進(jìn)，BridgeBio和Helsinn共同負(fù)責(zé)該藥在美國(guó)市場(chǎng)的商業(yè)化。

infigratinib的批準(zhǔn)基于一項(xiàng) II 期臨床研究，其中 108 例接受過(guò)至少一種先前治療的晚期膽管癌患者每天接受 125 mg infigratinib。確認(rèn)的客觀緩解率 (ORR) 為 23%（95% CI 16-32%）。該研究還顯示中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（DOR）為5.0個(gè)月（95％CI 3.7-9.3個(gè)月）。常見(jiàn)的不良反應(yīng)和檢測(cè)異常（> 30％）包括肌酐增加、磷酸鹽增加、，磷酸鹽減少、指甲毒性、口腔炎、堿性磷酸酶增加、血紅蛋白減少和味覺(jué)障礙等。Infigratinib的價(jià)格為每月2.15萬(wàn)美元。

作為一個(gè)熱門(mén)賽道，國(guó)內(nèi)也有多家藥企布局FGFR抑制劑的藥物研發(fā)。如首藥控股自主研發(fā)的具有完全知識(shí)產(chǎn)權(quán)和全新化合物結(jié)構(gòu)的新一代選擇性FGFR4小分子抑制劑--SY-4798；思路迪醫(yī)藥與海和生物合作研發(fā)的FGFR 1/2/3小分子抑制劑--3D185；諾誠(chéng)建華自主研發(fā)的第二代泛FGFR抑制劑--gunagratinib等。

FGFR抑制劑的發(fā)展為FGFRs驅(qū)動(dòng)的腫瘤患者帶來(lái)了靶向治療的希望。此外，值得一提的是，F(xiàn)GFR抑制劑類(lèi)型已從小分子擴(kuò)大至大分子，適應(yīng)癥也從膽管癌、尿路上皮癌擴(kuò)大至肝纖維化、軟骨發(fā)育不全等。

參考來(lái)源：

1. Turner N, Grose R. Fibroblast growth factor signalling: from development to cancer. Nat Rev Cancer. 2010 Feb;10(2):116-29. doi: 10.1038/nrc2780；

2. http://innoventbio.com/#/news/192；

3. Basilea provides updates on efficacy data with derazantinib in bile duct cancer and on ongoing clinical programs in urothelial and gastric cancer；

4. https://www.fda.gov/news-events/fda-newsroom；

5. Eswarakumar V P, Lax I, Schlessinger J. Cellular signaling by fibroblast growth factor receptors[J]. Cytokine & growth factor reviews, 2005, 16(2): 139-149.