來源： 醫(yī)藥魔方 　 自2011年FDA批準首個CTLA-4抑制劑伊匹木單抗（ipilimumab，商品名：Yervoy）上市以來，腫瘤免疫治療走過了蓬勃發(fā)展的10年。從免疫檢查點抑制劑到細胞療法，各種免疫療法走到聚光燈下，受到資本的狂熱追捧，也給千萬個癌癥患者和家庭帶去了希望。 近期，T細胞受體（TCR）-T細胞療法持續(xù)升溫，前景看好。 8月3日，德國T-knife Therapeutics公司宣布完成1.1億美元的B輪融資，推進其TCR-T療法管線進入臨床，并擴充科學團隊，提高產(chǎn)能。此輪融資由知名投資機構Fidelity Management & Research Company, LLC.領投，LSP、Qatar Investment Authority (QIA)、Casdin Capital等跟投。 T-knife的核心在研產(chǎn)品TK-8001用于治療MAGE-A1陽性實體瘤，預計在今年第四季度進入I/II期臨床試驗。此外，公司計劃于明年提交更多候選產(chǎn)品的IND/CTA。 T細胞上存在能識別腫瘤特異性抗原的受體。為了開發(fā)TCR-T療法，科學家對T細胞受體進行改造，以提高其對抗原的識別能力。改造后的T細胞不僅能殺傷腫瘤細胞，還能調(diào)動免疫大軍發(fā)動更大規(guī)模的傷害。這樣一來，找到能與腫瘤抗原強效特異性結合的TCR就成了該療法的關鍵。 T-knife公司的人源化T細胞受體（HuTCR）小鼠平臺利用人類腫瘤抗原對HuTCR小鼠進行免疫接種，可產(chǎn)生高親和力、高特異性的TCR。 HuTCR技術平臺（來源：T-knife官網(wǎng)） 參與T-knife此輪融資的Karin Kleinhans博士說：“TCR-T療法有望改變許多癌癥患者的治療范式。我們對T-knife在推進下一代重要療法方面所取得的進展感到非常鼓舞?！? 資本搶占TCR-T賽道 除了T-knife的1.1億美元融資，在剛剛過去的7月，TCR-T療法也是熱度不斷。資本紛紛入局，搶占賽道。 7月15日，于今年1月完成1億美元C輪融資的TScan Therapeutics宣布IPO，募資1億美元。早在2020年1月，坐擁首個CAR-T藥物的諾華就曾在TScan Therapeutics的B輪融資中下注。同年4月，諾華又與TScan達成數(shù)億美元的深度合作。 7月19日，因mRNA疫苗名聲大噪、市值飆升至近上市之初20倍的BioNTech收購了吉利德旗下KitePharma的TCR-T細胞療法研發(fā)平臺。這項收購將支持BioNTech不斷擴大的細胞療法管線，并加速其在美國的臨床項目開發(fā)。 7月22日，瑞典Biotech公司Anocca也宣布完成4700萬美元（4億瑞典克朗）的B輪融資，用于支持該公司細胞生物技術平臺的工業(yè)化，推進其TCR-T療法管線進入I/IIa期臨床試驗。Anocca布局了多條TCR管線，可提供針對多種抗原的TCR-T技術，先前已累計融資1億美元。 TCR-T的獨特優(yōu)勢 TCR-T是過繼性細胞療法的一種，目的是通過免疫細胞的特異性來消滅腫瘤細胞。過繼性細胞療法還包括我們熟知的嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）、自然殺傷細胞（NK）和腫瘤浸潤性淋巴細胞（TILs）等。 其中，CAR-T在血液腫瘤領域可謂“春風得意馬蹄疾”，迄今FDA已批準5款CAR-T療法上市，但這類細胞療法在更大規(guī)模的實體瘤領域則顯得舉步維艱。CAR-T不需要抗原的呈遞，可直接對抗原暴露程度高的血液腫瘤發(fā)動高效殺傷。而實體瘤的微環(huán)境就像是層層壁壘，使CAR-T很難進入腫瘤內(nèi)部發(fā)揮作用。 與CAR-T不同，TCR-T識別抗原依賴人類白細胞抗原（HLA）的呈遞，這使得其可靶向的抗原范圍更廣，不局限在表面抗原（占所有抗原的7%~10%）。同時，TCR-T能更好地浸潤實體瘤，對抗原的敏感度極高。這些特點都賦予了TCR-T在實體瘤方面更大的優(yōu)勢。 全球研發(fā)格局 據(jù)醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫，全球超過60個在研的TCR-T項目中，70%以上的項目適應癥為實體瘤，表明TCR-T在實體瘤領域的治療潛力已得到業(yè)界的廣泛認可。從靶點來看，癌-睪丸（CT）抗原依然是研發(fā)熱點，靶向NY-ESO-1的項目數(shù)量位居前列。 全球在研TCR-T項目熱門靶點 值得關注的是，近期，TCR-T在國內(nèi)外治療黑色素瘤、滑膜肉瘤和肺癌等臨床試驗中展現(xiàn)出了良好的安全性和有效性。舉例來說，2021年ASCO年會上，專注腫瘤免疫療法開發(fā)的Adaptimmune公司公布了其TCR-T候選產(chǎn)品afami-cel（ADP-A2M4）治療滑膜肉瘤的Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)。研究顯示，afami-cel在大量預先治療的患者中表現(xiàn)出良好的有效性和耐受性，總緩解率達到41.4%。Adaptimmune預計于明年提交該產(chǎn)品的生物制品許可申請（BLA）。 Afami-cel的Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)（來源：Adaptimmune官網(wǎng)） 國內(nèi)企業(yè)中，香雪精準、華夏英泰、天科雅、西比曼等也加入TCR-T賽道。其中，香雪精準的高親和TCR-T新藥TAEST16001獲得了國內(nèi)首個TCR-T臨床試驗許可，目前正在招募受試者。 剛剛完成融資的Anocca公司表示，TCR-T 細胞療法可以深入其他生物制劑和CAR-T療法無法觸及的巨大靶點空間，正在成長為腫瘤領域的重要治療方式。 參考資料： [1] T-knife Therapeutics Announces $110 Million Series B Financing to Advance Pipeline of T-cell Receptor Therapies（來源：T-knife官網(wǎng)） [2] Anocca raises $47m in a Series B Financing to advance its industrialised approach to TCR-T cellular immunotherapy.（來源：Anocca官網(wǎng)） [3] BioNTech to Acquire Kite’s Neoantigen TCR Cell Therapy R&D Platform and Manufacturing Facility in Gaithersburg, MD（來源：BioNTech官網(wǎng)）