來源： Insight數(shù)據(jù)庫 　 研發(fā)投入歷來是藥企保持競爭力的重頭戲。隨著上半年大型跨國藥企的業(yè)績報告披露逐漸接近尾聲，我們統(tǒng)計了已披露半年報的 MNC 們的 R&D 投入情況： 2021 年上半年跨國藥企研發(fā)費用情況（單位：億$） 資料來源：各公司公告 Insight 整理 注：目前諾和諾德、再生元、拜耳尚未披露 從上表可以看出，今年上半年以上 10 大藥企研發(fā)費用合計投入 496 億美元左右，研發(fā)費用占總營收均值達到 18%。其中，默沙東、羅氏、BMS 和阿斯利康這 4 家的研發(fā)營收占比均超過了 20%，以默沙東為最高，達到了 30%，其次是 BMS 占 24%，羅氏和阿斯利康占 22% 左右。而從營收來看，相較于往年，強生、羅氏居于一、二位依然強勢，而輝瑞則以新冠 mRNA 疫苗的收入帶動營收暴漲 68%，居于第三位。 數(shù)據(jù)來源：各公司中期業(yè)績報告 Insight 整理 下面，我們來看看羅氏、強生、輝瑞和諾華這 4 家公司的研發(fā)情況： 羅氏制藥 2021 年上半年，羅氏投入研發(fā) 77.5 億美元，占營收 23%。 根據(jù)羅氏公告，2021Q2 羅氏共 3 項上市申請獲批（1NME+2AIs），3 項處于申請階段（1NME+2AIs），啟動 5 項 III 期臨床試驗（1NME+4AIs），4 項 II 期臨床試驗 (3NMEs+1AI)，2 個新分子進入臨床 I 期，進入臨床及之后階段的在研管線數(shù)總計達 150 個。 資料來源：羅氏公告 國盛證券 Insight 整理 作為全球藥企領(lǐng)頭羊，羅氏積極推進新項目至 3 期臨床，為公司發(fā)展帶來源源不斷的動力。下半年，羅氏預(yù)計還將披露 5 項關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)將在 2021 年下半年釋出，包括 CD3/CD20 雙抗 mosunetuzumab 用于三線及以后濾泡性淋巴瘤，CD3/CD20 雙抗 glofitamab 用于三線及以后彌漫性大 B 細胞淋巴瘤等。同樣的，還會有多款新藥將獲批上市。 來自：羅氏公告 在今年上半年，羅氏的研發(fā)管線中有不少值得關(guān)注的新進展。包括 PD-L1 阿替利珠單抗在早期輔助治療方面的臨床突破，以及雙抗眼藥在 FDA 獲得的監(jiān)管認(rèn)可： 在 2021 ASCO 大會上，羅氏宣布了PD-L1 阿替利珠單抗3 期臨床IMpower010 研究數(shù)據(jù)。該項試驗是首個在早期肺癌輔助免疫治療中獲得陽性結(jié)果的 III 期臨床研究，在接受完全性切除手術(shù)和輔助化療后的早期 NSCLC 患者中比較 Tencentriq 單抗和最佳支持治療（BSC）的療效。中期結(jié)果顯示，在 PD-L1 TC≥1％II-IIIA 期人群和所有隨機分組的 II-IIIA 期人群中，Tencentriq 單抗組的 DFS 明顯優(yōu)于 BSC 組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。 另一款有重要進展的品種為血管生成素-2/血管內(nèi)皮生長因子-A（Ang-2/VEGF-A）雙抗 Faricimab。該藥是首個專為眼內(nèi)設(shè)計的雙特異性抗體，有望成為成為首款靶向驅(qū)動視網(wǎng)膜疾病兩個關(guān)鍵通路的新型眼藥。2021 年 7 月 29 日，F(xiàn)DA 授予生物制品許可申請（BLA）優(yōu)先審評資格，用于治療濕性（新生血管性）年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）和糖尿病性黃斑水腫（DME）。 盡管受到生物類似藥的持續(xù)影響，但羅氏表示，以固定匯率來看 2021 年銷售預(yù)計將以中位數(shù)增長。在評論集團前六個月的業(yè)績時，羅氏首席執(zhí)行官 Severin Schwan 表示，歸功于新藥和 COVID-19 測試業(yè)務(wù)，羅氏在上半年取得了良好的成績，制藥部門在 Q2 也再次開始增長。 強生制藥 強生 2021 年上半年研發(fā)費用總計 65.72 億美元，研發(fā)費用占營收 17%，其研發(fā)管線覆蓋腫瘤、免疫、心血管、抗感染、代謝、神經(jīng)系統(tǒng)等各個領(lǐng)域，處于臨床后期階段產(chǎn)品共 53 項。 資料來源：強生公告 我們重點看看抗腫瘤板塊，該領(lǐng)域在 2021 年上半年也迎來了多項積極進展： Amivantamab（RYBREVANT）：首個針對 EGFR 外顯子 20 插入突變的EGFR/c-Met雙抗藥物，在今年上半年獲 FDA 加速批準(zhǔn)上市，用于含鉑化療失敗后病情進展的EGFR ex20ins+ 轉(zhuǎn)移性 NSCLC成人患者。這是該類突變患者迎來的首款治療藥物，目前該藥在中國也已經(jīng)被授予突破性療法認(rèn)定，并啟動了 III 期臨床。 BCMA CAR-TCiltacabtagene autoleucel：與南京傳奇合作開發(fā)，2 季度已經(jīng)完成了向 FDA 滾動遞交生物制劑許可申請（BLA），并向 EMA 提交上市申請，用于復(fù)發(fā)性和/或難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）。BCMA CAR-T 用于 R/R MM 的市場前景值得期待，今年 3 月剛剛獲批的 BMS 同類產(chǎn)品 Abecma 剛剛披露首季度銷售情況，實現(xiàn) 2400 萬美元收入，高于此前其他 CAR-T 產(chǎn)品的首季度銷售額。 達雷妥尤單抗（DARZALEX，CD38）: DARZALEX SC 在歐洲獲批，用于治療新診斷的系統(tǒng)性輕鏈（AL）淀粉樣變性的成年患者，并額外獲批用于多發(fā)性骨髓瘤二線治療；DARZALEX FASPRO 聯(lián)合泊馬度胺和地塞米松用于多發(fā)性骨髓瘤（MM）； 伊布替尼（IMBRUVICA, BTKi）：2021 EHA 上，強生公布了 Ph3 GLOW 研究的數(shù)據(jù)。GLOW 研究是第一個探索固定療程伊布替尼聯(lián)合維奈克拉一線治療 CLL/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）的隨機對照臨床研究。結(jié)果顯示，與 chlorambucil + obinutuzumab (Clb+O) 對比，口服 Imbruvica + Venclexta 顯示更優(yōu)越的無進展生存期（PFS）。此外，Imbruvica + Venclexta 可延長緩解持續(xù)時間，并顯著改善患者群體的緩解深度； 阿帕他胺（ERLEADA，ARi）：2021 ASCO 上，強生公布了 Ph3 TITAN 研究的數(shù)據(jù)，Erleada 加雄激素剝奪療法（ADT）治療轉(zhuǎn)移性去勢敏感性前列腺癌（mCSPC）患者的總體生存率得到顯著提高，在 44 個月后仍具統(tǒng)計學(xué)上顯著的 OS 獲益，與單獨的 ADT 相比，死亡風(fēng)險降低 35%。 諾華制藥 諾華 2021 上半年研發(fā)費用總計 47.51 億美元，研發(fā)費用占營收為 18%。目前研發(fā)管線數(shù)近 160 項，覆蓋腫瘤、免疫和肝病及皮膚、心血管及代謝、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、眼科等疾病領(lǐng)域。 資料來源：諾華公告 同樣看看諾華在 2021 上半年的腫瘤藥領(lǐng)域進展： Asciminib（ABL001, Bcr-Abl）：向 FDA 提交上市申請，用于（1）用于治療先前已接受過至少 2 種酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療、費城染色體陽性慢性髓性白血病慢性期（Ph+CML-CP）成人患者；（2）用于治療攜帶 T315I 突變的 Ph+CML-CP 成人患者。 Kymriah(CAR-T CD19)：Ph2 ELARA 研究中，對復(fù)發(fā)或難治性 (r/r) 濾泡性淋巴瘤患者的初步分析顯示，一次性 Kymriah 輸注的完全緩解率為 66%，總緩解率為 86%。在 ELARA 試驗中無 3/4 級細胞因子釋放綜合征產(chǎn)生。該結(jié)果發(fā)表于 2021ASCO。 卡馬替尼 (Tabrecta，MET)：針對攜帶 MET 外顯子 14 跳躍（MET ex14 skipping）突變的轉(zhuǎn)移性 NSCLC 成人患者，一線治療（初治）患者中位總生存期 (OS) 為 20.8 個月，先前接受過治療（經(jīng)治）患者中位總生存期 (OS) 為 13.6 個月。對其他患者進行擴展隊列分析，一線患者總緩解率 (ORR) 為 65.6%，二線患者為 51.6%。 替雷利珠單抗(PD-1)：Ph3 RATIONALE 302 試驗表明，tislelizumab 與化療相比，使既往接受過全身療法的晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌死亡風(fēng)險降低了 30%，中位總生存期延長了 2.3 個月。在 PD-L1 陽性患者中，tislelizumab 使中位 OS 延長 3.5 個月，死亡風(fēng)險降低了 46%。Ph2 RATIONALE 209 研究顯示，tislelizumab 在既往治療、局部晚期、不可切除或轉(zhuǎn)移性微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高 (MSI-H) 和錯配修復(fù)缺陷 (dMMR) 癌癥患者中，具有持久的抗腫瘤活性。 瑞波西利 (Kisqali，CDK4/6)：Ph3 MONALEESA-3 研究顯示，中位總生存期 (OS) 為 53.7 個月，Kisqali 延長了絕經(jīng)后 HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌 (MBC) 患者壽命，結(jié)果發(fā)表于 2021ASCO 大會。MONALEESA-7 亦顯示絕經(jīng)前婦女 OS 獲益。 Lutathera (GEP-NET)：Ph3 NETTER-1 研究最終分析顯示，與對照組 [36.3 個月 (95%CI: 25.9-51.7)] 相比，Lutathera 組中位總生存期 (OS) 延長了 11.7 個月 [48.0 個 月 (95%CI: 37.4-55.2)]。最終的 OS 分析尚無統(tǒng)計學(xué)意義，Lutathera 組的 OS 風(fēng)險 比 (HR): 0.84, 95% CI: (0.60, 1.17) (p=0.30，雙側(cè)) 更為有利。 Sabatolimab（MBG453，TIM-3）：獲 FDA 快速通道 (FTD) 認(rèn)定，與低甲基化藥物聯(lián)用治療 IPSS-R 高風(fēng)險或極高風(fēng)險的骨髓增生異常綜合征 (MDS) 成人患者，在 AML 和 MDS 獲得持續(xù)應(yīng)答，MDS 患者中總緩解率為 58%。數(shù)據(jù)發(fā)表于 2021 EHA 年會。 資料來源：諾華公告 輝瑞制藥 輝瑞 2021 年上半年總營收 336 億美元，同比增長 68%，主要由新冠疫苗 BNT162b2 的強力推動。BNT162b2 疫苗上半年總營收 113 億美元。 上半年研發(fā)投入 44.7 億美元，2021Q2 研發(fā)費用 24.59 億美元（+17%），多個治療領(lǐng)域研發(fā)投入增加，BNT162b2 的開發(fā)和治療 COVID-19 的療法相關(guān)研發(fā)投入明顯。 新冠疫苗研發(fā)進展 2021 年 7 月 30 日，輝瑞公布了 BNT162b2 疫苗在 3 期臨床試驗中的 6 個月安全性和效力數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，在接種第二劑疫苗后 6 個月里，BNT162b2 預(yù)防出現(xiàn)癥狀的 COVID-19 的整體效力為 91%。 資料來源：輝瑞公告 疫苗的防護效力隨著時間的推移有一定程度的下降，在接種兩劑疫苗之后，防護效力的峰值為 96.2%（接種后 7 天~2 個月）；接種后 2~4 個月疫苗效力為 90.1%；接種后 4~6 個月疫苗效力為 83.7%。 資料來源：輝瑞公告 在預(yù)防嚴(yán)重 COVID-19 方面，6 個月后總計發(fā)現(xiàn) 31 名患者，其中 30 名出現(xiàn)在安慰劑組，1 名出現(xiàn)在疫苗組，計算出的保護效力為 96.7%。 輝瑞預(yù)計最早于今年 8 月遞交關(guān)于追加第三劑疫苗接種的緊急使用授權(quán)（EUA）申請。 COVID-19 口服蛋白酶抑制劑（PF-07321332） PF-07321332 對 SARS-CoV-2 和其他冠狀病毒表現(xiàn)出有效的、選擇性的體外抗病毒活性。此外，它還在體外人類細胞和感染 SARS-CoV-2 的動物中顯示出強大的臨床前抗病毒作用。在健康志愿者的 1 期藥代動力學(xué)研究中，PF-07321332 顯示出超過 10 天的高藥物暴露，超過預(yù)測的抑制 SARS-CoV-2 病毒復(fù)制的暴露水平五倍以上。 資料來源：輝瑞公告 基于這些數(shù)據(jù)，輝瑞于 2021 年 7 月啟動了一項針對 COVID-19 患者的 2/3 期試驗。該試驗的數(shù)據(jù)預(yù)計將于 2021 年第四季度發(fā)布。 第一代 4 價 mRNA 流感疫苗（輝瑞與 BioNTech 公司合作開發(fā)） 輝瑞與 BioNTech 公司合作開發(fā)第一代 4 價 mRNA 流感疫苗，在動物實驗中激發(fā)的抗流感病毒抗體水平與已有的包含佐劑的三價蛋白亞基疫苗相當(dāng)或更高。 新冠疫苗的開發(fā)過程加速驗證了 mRNA 疫苗開發(fā)的所有流程，有望大幅度加快 mRNA 流感疫苗的開發(fā)，輝瑞預(yù)計 mRNA 流感疫苗的首個人體試驗將在第三季度展開。