來(lái)源： 醫(yī)藥魔方 7月29日，Arrowhead公司宣布，與武田聯(lián)合開(kāi)發(fā)的第二代在研RNA干擾(RNAi)療法 ARO-AAT（TAK-999）獲美國(guó)FDA突破性療法認(rèn)定。用于治療與α-1抗胰蛋白酶缺乏癥(AATD)相關(guān)的罕見(jiàn)遺傳性肝病。ARO-AAT此前曾獲得FDA授予的孤兒藥和快速通道(Fast Track)資格，以及歐盟委員會(huì)授予的孤兒藥資格。 純合子PiZZ α -1抗胰蛋白酶缺乏癥(AATD)是一種常染色體共顯性遺傳病，可導(dǎo)致兒童和成人的肺部和肝臟疾病。正常情況下，野生型α -1抗胰蛋白酶(AAT)由肝細(xì)胞合成，并分泌到循環(huán)系統(tǒng)中，主要在炎癥期間通過(guò)抑制中性粒細(xì)胞蛋白酶來(lái)保護(hù)肺部。AATD患者因突變的Z蛋白(Z-AAT發(fā)生錯(cuò)誤折疊并在肝細(xì)胞中積累,引發(fā)肝損傷，導(dǎo)致肝硬化。而血清中功能性α-1 AAT活性降低可導(dǎo)致肺損傷。AATD相關(guān)肝病患者目前除了肝移植外無(wú)其它可用治療方案。 TAK-999是一種靶向肝細(xì)胞的RNAi療法，旨在沉默Z-AAT mRNA的表達(dá)，從而減少Z-AAT蛋白的合成。 2020年歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)(EASL)國(guó)際肝臟大會(huì)上公布的代號(hào)為AROAAT2002的開(kāi)放標(biāo)簽II期研究中期分析結(jié)果顯示，隊(duì)列1（n=4，24周治療）和隊(duì)列2（n=5，48周治療）中，接受TAK-999治療患者肝內(nèi)Z-AAT蛋白水平平均下降了80.1%(范圍：-72至-97%)。 9例患者中有6例(隊(duì)列1：2/4例，隊(duì)列2：4/5例)纖維化達(dá)到1級(jí)以上改善，其他3例患者纖維化未發(fā)生惡化。 TAK-999安全性可接受，并且在治療1年后普遍具有良好的耐受性。未出現(xiàn)導(dǎo)致停藥、劑量中斷或研究退出的治療相關(guān)不良事件。 2020年10月，Arrowhead和武田達(dá)成共同開(kāi)發(fā)TAK-999的協(xié)議。如果獲得批準(zhǔn)，兩家公司將共同負(fù)責(zé)該產(chǎn)品在美國(guó)的商業(yè)化并按50:50分享利潤(rùn)。美國(guó)以外地區(qū)商業(yè)化由武田獨(dú)家負(fù)責(zé)，Arrowhead有資格獲得凈銷售額20-25%的版稅。Arrowhead獲得了3億美元的預(yù)付款，并有資格獲得高達(dá)7.4億美元的潛在開(kāi)發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)里程碑。