來源： E藥經(jīng)理人　 六年前，「722慘案」發(fā)生時(shí)，很少人明確知道醫(yī)藥行業(yè)走向柳暗花明的「又一村」具體在哪兒。 躺平在過去的老醫(yī)藥人，哀嚎遍野，最終不得不接受政策的宣判。經(jīng)過44號文的奠基，絕望的新醫(yī)藥人也逐漸看到了曙光。 創(chuàng)新藥審批環(huán)境的改善，疊加資本市場給生物醫(yī)藥「量身定制」的開放環(huán)境，生物醫(yī)藥行業(yè)迅速成為動蕩大環(huán)境下的「寵兒」。素來敏銳的資金驟然涌入，希望一展宏圖，然而對于存在高技術(shù)壁壘又封閉的生物醫(yī)藥行業(yè)，他們顯得有點(diǎn)無計(jì)可施，原本的「聰明資金」變得不太聰明。 起初多數(shù)機(jī)構(gòu)并沒有挑選潛力項(xiàng)目的能力，又想瓜分創(chuàng)新藥發(fā)展的紅利，于是他們只能選擇跟投。有投資人曾向E藥經(jīng)理人坦承機(jī)構(gòu)間的綁定關(guān)系，并表達(dá)了LP（有限合伙人，給機(jī)構(gòu)出錢的人）對熱門靶點(diǎn)的強(qiáng)訴求。 多重因素之下，狂歡下的中國創(chuàng)新藥創(chuàng)制走向了畸形發(fā)展，也被大家定義為「內(nèi)卷」。所謂的「內(nèi)卷」主要表現(xiàn)在熱門靶點(diǎn)扎堆、大量me-too藥重復(fù)申報(bào)、投資泡沫巨大。 最令人唏噓的是PD-1，作為中國醫(yī)藥創(chuàng)新的里程碑藥物，乃至全球都是一個(gè)分界線的藥物，中國的Biotech（百濟(jì)、信達(dá)、君實(shí)）借其走向舞臺中央，本土的Big pharma（恒瑞）借其加速創(chuàng)新轉(zhuǎn)型。但如今PD-1卻成為同質(zhì)化的代名詞。 現(xiàn)在抨擊同質(zhì)化已然成為一種「潮流」，幾乎所有人都在呼吁First-in-class（FIC），但似乎又看不到行動，產(chǎn)業(yè)陷入相互譴責(zé)的「死循環(huán)」。百濟(jì)神州總裁吳曉濱曾對E藥經(jīng)理人表示，現(xiàn)在沒有First-in-class藥物都不敢跟同行交流?？墒牵瑨行淖詥柲切┛诳诼暵暫爸牟蛔鯩e-too藥，只做「FIC」和「BIC」（Best-in-class），有幾個(gè)是真正的FIC藥，有幾個(gè)是真正的BIC藥。 中國創(chuàng)新藥創(chuàng)制的困境只是因?yàn)樵觳怀鯢irst-in-class嗎？真正的困境究竟是什么？政府、企業(yè)、資本究竟如何看待這種「內(nèi)卷」？到底要不要做FIC？現(xiàn)階段Me-too藥不能做了嗎？怎么做源頭創(chuàng)新？ 01 產(chǎn)業(yè)面面觀 中國創(chuàng)新藥的真正發(fā)展才三四年，放在行業(yè)生命周期論上來說，正處于朝氣蓬勃的成長期，卻被認(rèn)為陷入了嚴(yán)重的內(nèi)卷，沒有源創(chuàng)創(chuàng)新。 高?！覆蛔孕拧?，科學(xué)家「妥協(xié)」，企業(yè)家「自我欺騙」，投資人「自我麻木」，監(jiān)管「猶豫」，CXO「漠然」……產(chǎn)業(yè)鏈條每個(gè)環(huán)節(jié)都有自己的考慮，這些考慮導(dǎo)致鏈條無法打通，創(chuàng)新成果轉(zhuǎn)化難以落地，同質(zhì)化顯而易見，源頭創(chuàng)新“雪里埋”。 高校和科研機(jī)構(gòu)處于創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)鏈的最頂端，在國外，經(jīng)常成為源頭創(chuàng)新的供給站。而在國內(nèi)，高校的創(chuàng)新轉(zhuǎn)化落地不暢已經(jīng)是老生常談的問題。眾所周知，中國的源頭創(chuàng)新本就與西方國家存在差距，然而僅存少數(shù)的源頭創(chuàng)新項(xiàng)目，還要面臨落地阻礙，簡直“雪上加霜”。 “我們發(fā)現(xiàn)了第三代小核酸體內(nèi)的吸收機(jī)制，使得小核酸藥有可能成為和小分子藥、抗體藥三足鼎立的第三大類藥。十多年來，我們一直像瘋了似的向大家推銷，但收效甚微。反而是去年mRNA疫苗出來后，驟然間，無論是投資界還是工業(yè)界都對我們感興趣了。”南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院院長張辰宇描述著自己的親身經(jīng)歷。 困境之下，高校轉(zhuǎn)化走向了折中的方式。據(jù)浙江大學(xué)藥學(xué)院院長顧臻介紹，撇開與西方國家的差距，高校里還存在「創(chuàng)新跟轉(zhuǎn)化兩張皮」的現(xiàn)象，簡單說就是一些教授書架上發(fā)表的文章跟貨架上最后賣的東西有時(shí)候并不一致，或者說貨架上賣的東西相對比較容易。機(jī)構(gòu)不投，企業(yè)也很少跟高校合作，這是常態(tài)。 其二，行業(yè)的開拓者也越來越少，科學(xué)家到創(chuàng)業(yè)后期不是妥協(xié)就是被邊緣化，無法決定研發(fā)管線的走向。業(yè)內(nèi)一位專注源頭創(chuàng)新的科學(xué)家在接受E藥經(jīng)理人專訪時(shí)曾表示：同質(zhì)化的根源很大原因在于國內(nèi)僅有1%的投資機(jī)構(gòu)真正有能力并愿意去投真正的源頭創(chuàng)新，因此初創(chuàng)企業(yè)為獲得融資妥協(xié)去兼做Me-too藥幾乎是必選之路。 一位MNC中國研究院院長認(rèn)為，還有一個(gè)重要內(nèi)因是科學(xué)家身份的轉(zhuǎn)變。“現(xiàn)在的科學(xué)家大部分都是像我這樣的“民工”，為了活下去，所以整天想著怎么發(fā)文章，怎么申請基金，怎么當(dāng)院士?！辈还苁侵袊⒚绹?，還是歐洲，都應(yīng)該投入更多的資金到基礎(chǔ)研究上去，鼓勵大家做開創(chuàng)性研究，然后才能找到新的靶點(diǎn)。 不過，真正的科學(xué)永不止步，越來越多的科學(xué)家開始參與到基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化的過程中。近日，王曉東院士創(chuàng)立的維泰瑞隆首個(gè)產(chǎn)品——RIP1抑制劑，臨床實(shí)驗(yàn)申請獲得NMPA受理。維泰瑞隆于2018年成立，聚焦于神經(jīng)退行性疾病和炎癥性疾病，主要基于王曉東實(shí)驗(yàn)室在細(xì)胞凋亡機(jī)制方面的基礎(chǔ)研究，以及王曉東和張志遠(yuǎn)實(shí)驗(yàn)室在研發(fā)針對細(xì)胞凋亡機(jī)制的小分子藥物的能力。 其三，企業(yè)家們的“自我欺騙”想象彌漫了整個(gè)行業(yè)?！罢麄€(gè)中國生物醫(yī)藥的發(fā)展中，每個(gè)人都認(rèn)為自己是Me-better，而不是Me-too?！敝袊こ淘涸菏刻镏緞傊毖?。 眾所周知，衡量是否為Me-better的金標(biāo)準(zhǔn)是頭對頭試驗(yàn)。每一個(gè)Me-too藥出來時(shí)，新藥創(chuàng)制人會為每一個(gè)“新藥”貼上屬于他們的獨(dú)特標(biāo)簽，以區(qū)別于已上市新藥，而不會選擇做頭對頭。所以，在中國Me-better是“說”出來的，很難走出國門。 有時(shí)E藥經(jīng)理人向那些同質(zhì)化藥物的受訪者，是否準(zhǔn)備做頭對頭時(shí)？得到的幾乎都是否定答案，原因大多出于對成本的考量。對于同質(zhì)化嚴(yán)重的產(chǎn)品，譬如PD-1，E藥經(jīng)理人曾問一家新銳藥企是否準(zhǔn)備停下來時(shí)，對方的回答是“已經(jīng)停不下來了！”這個(gè)潛臺詞意味著雖然之后會面臨激烈的競爭，但上市之后的獲益折現(xiàn)仍大于暫停研發(fā)的投入成本。 其四，資本被認(rèn)為是同質(zhì)化最主要的幕后推手，向來敏銳的投資人，不管基于客觀原因還是主觀原因，都顯得有點(diǎn)在“自我麻木”。對于火爆的靶點(diǎn)，投資機(jī)構(gòu)間搶項(xiàng)目是必然的?！坝行C(jī)構(gòu)為了搶項(xiàng)目盡調(diào)都沒有做充分就匆忙加入，這是之前都沒有過的，”有投資者直言。而且這一次，不管是否真正是為了滿足未被滿足的臨床需求，反正只要披著“創(chuàng)新”的外衣，就能吸引注意。 同時(shí)，資本雄厚、周期較長的基金對創(chuàng)新藥企，尤其是位于頭部創(chuàng)新公司的估值方式在悄然發(fā)生轉(zhuǎn)變。這種轉(zhuǎn)變的基礎(chǔ)是，投資人堅(jiān)信10年后醫(yī)藥行業(yè)排名前20的公司，必須有現(xiàn)在創(chuàng)新藥企的一席乃至多席。所以，哪怕用二級市場的估值方式，去完成一級市場的投資，投資人也會選擇“下重注”。 其五，對于泛濫的同質(zhì)化，監(jiān)管層的態(tài)度是很為難的。曾有一位藥品審評審批人士向E藥經(jīng)理人表示，企業(yè)扎堆同一靶點(diǎn)的藥，國家是樂見其成的，因?yàn)樽龅脑蕉嘣侥芴嵩鐚⒛且活愃幤吠频筋愃品轮扑庪A段，一方面可以降低政府支出成本，另一方面可以提高患者對藥品的可及性。尤其在有限的醫(yī)保條件下，越來越多的新藥獲批，醫(yī)保談判時(shí)可議價(jià)的空間就越大。 其六，作為創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)鏈“賣水人”的CXO并不會具備阻止同質(zhì)化的作用，甚至是一個(gè)分子改來改去賣給不同公司，只要有公司提出需求。 02 如何看待“內(nèi)卷” 幾乎所有站在細(xì)分領(lǐng)域的頭部公司都對內(nèi)卷表示了開放的態(tài)度。 百濟(jì)神州總裁吳曉濱認(rèn)為，中國正處于創(chuàng)新藥的開端，是必須經(jīng)歷的過程，不管是Me-too還是Fast-follow，都大幅度解決了患者用藥的問題。第二，競爭是好事情。80年代初，中國家電行業(yè)重復(fù)建設(shè)、內(nèi)卷比現(xiàn)在嚴(yán)重得多，但在競爭過程中鍛煉出了一批非常優(yōu)秀的企業(yè)，現(xiàn)在全球的家電冰箱、電視機(jī)、洗衣機(jī)市場份額超過50%的都是中國企業(yè)。 “對于頭部企業(yè)來說，正是因?yàn)橛懈偁?，不管是良性競爭還是惡性競爭，我們每天都如芒在背、坐立不安，想著以更快的速度、更高質(zhì)量的產(chǎn)品推廣到臨床，到上市?！卑┥飫?chuàng)始人英博說道。 英博還表示，mRNA或者說核酸藥跟其他領(lǐng)域稍有不同，平臺打扎實(shí)，產(chǎn)品是隨之而來的，最后可能形成“winner take all”（贏家通吃）的局面。不過，在英博看來，自己所在的mRNA領(lǐng)域還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有形成內(nèi)卷的地步，即便形成內(nèi)卷，內(nèi)卷之后的重組和整合，會讓頭部企業(yè)有更多機(jī)會去整合市場上剩余的資源。 對于投資人來說，內(nèi)卷則意味著更高的風(fēng)險(xiǎn)。 “泡沫也好，內(nèi)卷也罷，這是事物發(fā)展的必要階段。無論再怎么提醒，有些錢還是會砸下去，有些創(chuàng)業(yè)沖動力還是扼殺不了，我覺得每個(gè)創(chuàng)業(yè)者都不會覺得自己會是失敗的那一個(gè)?！比A蓋資本創(chuàng)始人許小林直言。 國投創(chuàng)新醫(yī)藥健康團(tuán)隊(duì)聯(lián)席負(fù)責(zé)人肖治則認(rèn)為，當(dāng)出現(xiàn)十個(gè)同質(zhì)化產(chǎn)品的時(shí)候，投資人會冷靜下來去重新判斷，尋找新的方向。但License-in模式用十個(gè)人、用二十個(gè)人的小團(tuán)隊(duì)，引進(jìn)幾個(gè)產(chǎn)品，一下子沖到資本市場上，吸引大量的資金，但團(tuán)隊(duì)是否能夠踏踏實(shí)實(shí)地做事情還有待觀察，這對產(chǎn)業(yè)影響很大。 關(guān)鍵還是監(jiān)管層如何看待內(nèi)卷。一位曾擔(dān)任新藥評審委員會的專家表示，所有領(lǐng)域要想快速往前發(fā)展一定要有泡沫，但泡沫必須有一個(gè)限度。一旦泡沫破了，當(dāng)資本離開的時(shí)候?qū)⑹侵袊麄€(gè)生物醫(yī)藥領(lǐng)域的悲哀。 前述專家認(rèn)為，現(xiàn)在泡沫還在積聚期。但如果仍以這種狀態(tài)往前，三年后將會有一場災(zāi)難，現(xiàn)在香港18A已經(jīng)有一半以上企業(yè)跌破發(fā)行。那《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》會戳破泡沫嗎？“看誰來操作。” 03 Me-too還是First-in-class？ 產(chǎn)業(yè)界對Me-too和First-in-class的爭論非常激烈，但總結(jié)下來觀點(diǎn)大體一致：兩者之間，并不是FlC代替me too的簡單問題?，F(xiàn)階段需要開始做First-in-class，但Me-too同樣重要。產(chǎn)業(yè)反對的并不是Me-too藥物，而是We-too藥物。 國內(nèi)知名小核酸專家梁子才就表示，現(xiàn)階段，做FIC已經(jīng)成為一個(gè)現(xiàn)實(shí)可能性。過去落后50年、70年的時(shí)候，談源頭創(chuàng)新，實(shí)際上是‘水中撈月’?，F(xiàn)在有部分人可以考慮去做源頭創(chuàng)新了。他還認(rèn)為，源頭創(chuàng)新是中國在這個(gè)階段必須要形成的一個(gè)基本生存能力，但是不是能成為趨勢，跟指揮棒有關(guān)，比如國家對重大專項(xiàng)的指標(biāo)，資金對企業(yè)的考核指標(biāo)，高校對教授的考核指標(biāo)。 田志剛院士也認(rèn)為，現(xiàn)在是時(shí)候了，中國需要去強(qiáng)調(diào)research（基礎(chǔ)研究），research有兩個(gè)標(biāo)志：一是團(tuán)隊(duì)，并不是一兩個(gè)人做就變成了真正的research，特別是面向未來做免疫治療；二是團(tuán)隊(duì)需要堅(jiān)守，需要有長期的積累，從這個(gè)意義上可能目前對研究是個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。 但并非所有人都要去做FIC藥物。CDE前首席科學(xué)家何如意認(rèn)為，中國新藥研發(fā)只是最近幾年有了快速增長，但還處于早期不是那么成熟的階段。藥檢制度的改革引領(lǐng)了新藥研發(fā)，但市場準(zhǔn)入還尚未跟上，所以真正的源頭創(chuàng)新并沒有得到該有的回報(bào)。因?yàn)樵搭^創(chuàng)新風(fēng)險(xiǎn)太高，風(fēng)投不愿意投，美國也一樣。所以現(xiàn)階段，要求所有企業(yè)都去做源頭創(chuàng)新是不現(xiàn)實(shí)的，做Fast-follow也非常有意義，中國也缺這樣的藥，如PD-1年治療費(fèi)用一兩萬元就能滿足臨床急需。 中國工程院院士劉昌孝也指出，美國每年批準(zhǔn)上市的品種90％以上也是Me-too，關(guān)鍵是“如何引導(dǎo)，如何做”的問題。 04 源頭創(chuàng)新的條件 每一個(gè)FIC的形成都有其先決條件。 譬如PD-1的發(fā)現(xiàn)，實(shí)際上是從免疫學(xué)概念的巨大突破開始，使人們對腫瘤的認(rèn)識從原來直接靶向腫瘤，變成了靶向免疫細(xì)胞和腫瘤的相互作用。在概念突破下，發(fā)現(xiàn)免疫細(xì)胞和腫瘤之間相互識別的若干靶點(diǎn)，從靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)到有治療前景還要經(jīng)過漫長的過程。 “誰也沒有能力把某一個(gè)具體的環(huán)節(jié)做到極致，大家可能要在鏈條的各環(huán)節(jié)做到極致，最后合力才能做成一件事情?！碧镏緞傇菏空劦饺绾巫鲈搭^創(chuàng)新時(shí)表示。 而概念上的突破需要基礎(chǔ)研究。張禮和院士表示：如果不支持基礎(chǔ)科學(xué)，中國在醫(yī)藥上永遠(yuǎn)會是Me-too。 究其根源還得是政策先行。中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會執(zhí)行會長宋瑞霖表示，科學(xué)家如果沒有政策的引領(lǐng)，生活是很苦的，我們要做一些真正道路性的、具有前瞻性的政策，讓科學(xué)家發(fā)揮出好的潛力和才智。 有了基礎(chǔ)研究，在考慮新藥商業(yè)模式時(shí)，同寫意新藥英才俱樂部榮譽(yù)理事長朱迅認(rèn)為還有三點(diǎn)需要得到保障： 其一是科學(xué)的、規(guī)范的、透明的監(jiān)管體系，沒有這樣的監(jiān)管體系不可能有源頭創(chuàng)新。我個(gè)人認(rèn)為法規(guī)這部分已經(jīng)基本接軌了，但是執(zhí)法、司法和普法不到位，就像紅綠燈在那兒了，斑馬線也在那兒了，大家不遵守，而且最主要不遵守的人得不到懲罰?！熬蛻?yīng)該用PD-1開刀，可以先砍地松一點(diǎn)，低于50位以后的全給撤回，不拿出‘722’的氣魄這個(gè)風(fēng)氣扭轉(zhuǎn)不過來?！? 其二，一定是有嚴(yán)格的知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)體系，不僅僅是專利問題，也包括數(shù)據(jù)保護(hù)，包括后續(xù)的專利驗(yàn)證。沒有這套體系，知識成果很容易被竊取，沒有人會愿意投資。“現(xiàn)階段中國對知識產(chǎn)權(quán)的保護(hù)嚴(yán)重不足，中國的專利已經(jīng)連續(xù)多少年全球第一了？但總結(jié)數(shù)據(jù)來看，我們中國在醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)＠霓D(zhuǎn)化率還不如一個(gè)斯坦福?！? 其三是有適當(dāng)?shù)男滤幹Ц扼w系。拿美國來說，美國制藥的TOP10企業(yè)60%~70%都不是美國本土企業(yè)，正是因?yàn)樗羞m當(dāng)?shù)闹Ц扼w系，全球的創(chuàng)新藥才往美國聚集。如果沒有這個(gè)支付體系，在未來相當(dāng)長的一段時(shí)間，中國的First-in-class、Best-in-class不可能興起。美國人均醫(yī)療費(fèi)用已經(jīng)1萬美元了，我們才480美元，所以國家下一步最主要是放開商業(yè)醫(yī)保。 （注：本文內(nèi)容參考同寫意在蘇州舉辦的第三屆全球生物醫(yī)藥前沿技術(shù)大會會議內(nèi)容）