來源： 醫(yī)師報　 卵巢癌的治療是全球公認的難題。一方面，由于缺乏早期篩查手段，且沒有典型癥狀，大部分患者被確診時已經(jīng)達到晚期，給治療帶來挑戰(zhàn)；另一方面，卵巢癌極易復發(fā)，經(jīng)過標準的“腫瘤細胞減滅術(shù)+含鉑化療”療法，依然有高達70%的患者會在3年內(nèi)復發(fā)，且復發(fā)后的患者通常會不斷復發(fā)，治療也變得越來越困難。為了延緩復發(fā)，以往最常用的方法是持續(xù)化療，然而長期化療的毒性太大，患者通常無法耐受；靶向治療方面，抗血管生成藥物曾被寄予厚望，能夠在卵巢癌的維持治療中使復發(fā)時間延長，但卻能未達到長期控制的目標。直到近年來PARP抑制劑的出現(xiàn)，徹底顛覆了卵巢癌的傳統(tǒng)治療模式,并展現(xiàn)了迄今為止在卵巢癌患者中從未有過的獲益。為何PARP抑制劑能突破卵巢癌30年無進展的僵局，在臨床試驗中屢戰(zhàn)屢勝？除了藥物本身的特性外，還與其精良的研究設計密不可分。 奧秘1：明確研究目的，一次只回答一個問題 臨床研究的目的是關(guān)于一系列醫(yī)學問題的清晰、簡明、精確、科學有效、定量、容易轉(zhuǎn)變成假說的陳述。研究目的是臨床研究初始階段必須慎重考慮的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，它決定了研究方案涉及的各種因素，如研究對象選擇及數(shù)量、研究周期、設計類型、評價指標、分析方法及設備/設施等內(nèi)容。臨床研究目的包括主要目的和次要目的，但一項臨床研究通常只有一個主要目的。如果主要目的過多，涉及到多重性問題，非但需要足夠大的樣本數(shù)據(jù)來支持，同時還不好控制混雜因素，增加犯第II類錯誤的概率。 在PARP抑制劑用于卵巢癌維持治療以前，有學者曽試圖在復發(fā)性卵巢癌患者中采用二次腫瘤細胞減滅術(shù)減小腫瘤病灶，為后續(xù)治療創(chuàng)造條件。GOG-0213研究是最早的一項國際、多中心、開放標簽的隨機Ⅲ期研究，旨在評價二次腫瘤細胞減滅術(shù)和貝伐珠單抗是否可以延長鉑敏感復發(fā)（PSR）卵巢癌的總生存期。研究納入了先前接受過治療（無鉑治療間隔至少為6個月），且經(jīng)研究者確定具有可切除病灶（無宏觀殘留病灶）的復發(fā)性卵巢癌患者，隨機分配進行二次腫瘤細胞減滅術(shù)+鉑類化療或單獨接受鉑類化療。輔助化療方案（紫杉醇－卡鉑或吉西他濱－卡鉑）以及貝伐單抗的應用由研究者決定，主要終點是OS。 此項研究其實包含了兩個臨床問題： 1、手術(shù)能否給PSR患者帶來生存獲益？ 2、化療聯(lián)合抗血管生成藥物的療效是否優(yōu)于單純化療？ 一項臨床研究包含兩個研究目的勢必會造成諸多混雜因素，比如如果化療聯(lián)合抗血管生成治療的療效優(yōu)于單純化療，就有可能掩蓋手術(shù)的優(yōu)勢。最終GOG-0213研究也未能明確PSR卵巢癌患者中行二次腫瘤細胞減滅術(shù)的獲益：經(jīng)過中位48.1個月的隨訪，手術(shù)組比非手術(shù)組的死亡風險比為1.29（95％CI，0.97-1.72；P = 0.08），兩組的中位總生存（OS）期分別為50.6個月和64.7個月。? 與之相對，PARP抑制劑相關(guān)的臨床研究目的則十分明確：Study19、SOLO-2和OPINION評估PSR卵巢癌患者口服奧拉帕利vs.安慰劑維持治療的療效和安全性、NOVA和NORA研究為尼拉帕利在PSR卵巢癌患者中對比安慰劑的療效、ARIEL3研究則是評估PSR卵巢癌患者使用盧卡帕利vs.安慰劑維持治療的療效；一線維持治療方面也是如此，SOLO-1、PRIMA、VELIA等研究均旨在評價奧拉帕利等PARP抑制劑維持治療的療效和安全性，一旦明確了研究的目的，后續(xù)的臨床試驗評價指標、患者入組標準等自然也就能被確定下來。 奧秘2：先把核心受益人群拿下，再拓展適應癥 PARP抑制劑的“合成致死”效應和BRCA基因突變密不可分。2009年NEJM雜志上發(fā)表的第一篇PARP抑制劑奧拉帕利的I期臨床研究中，15名攜帶BRCA基因突變的復發(fā)性卵巢癌患者中8名獲得影像學客觀緩解，緩解率達到54%，顯示出奧拉帕利對于這一人群的顯著療效。作為第一項評價PARP抑制劑奧拉帕利用于晚期卵巢癌一線維持治療的大型III期臨床研究，SOLO-1研究聚焦BRCA突變?nèi)巳?，研究納入391例（2：1隨機分組：260名奧拉帕利組和131名安慰劑組）含鉑化療后達到完全（CR）或部分緩解（PR）的，攜帶致病或疑似致病BRCA1/2突變的患者。治療持續(xù)2年或至疾病進展，以評估與安慰劑相比，奧拉帕利作為一線單藥維持治療在BRCA1/2突變的新診斷卵巢癌患者中的療效和安全性。不出所料，其結(jié)果數(shù)據(jù)令人驚艷，奧拉帕利組無進展生存（PFS）提高至將近50個月，3年不復發(fā)率翻倍，達到60.4%，奧拉帕利相比于安慰劑可以降低70%的疾病進展或死亡風險（圖1），開啟了新診斷卵巢癌PARP抑制劑一線維持治療新紀元。 圖1. SOLO-1研究中研究者評估的PFS 在確定PARP抑制劑能為核心受益人群——BRCA突變卵巢癌患者帶來獲益后，后續(xù)研究針對一線整體人群，開展了一系列臨床試驗，想進一步擴大PARP抑制劑一線維持治療的適應癥。將PARP抑制劑的獲益人群從BRCA突變拓寬至HRD陽性卵巢癌患者。 奧秘3：對于晚期疾病，要選擇正確的終點指標 作為III期臨床試驗，通常其終點指標是OS，但有時候PFS也可作為終點，尤其是在一線新藥的研究當中。在PARP抑制劑之前，抗血管生成藥物貝伐珠單抗進行過一系列用于卵巢癌患者維持治療的臨床試驗，其中GOG-0218是一項多中心、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期研究，包括2個試驗組和1個對照組，對照組患者接受每21天為1個周期共6個周期的紫杉醇（175 mg/m2）+卡鉑（AUC 6）化療后，給予每21天為1個周期共16周期的安慰劑維持治療。為了減少出血并發(fā)癥，貝伐珠單抗聯(lián)合治療從化療第2個周期開始。貝伐珠單抗同步治療組接受化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療（第2~6個周期）；貝伐珠單抗同步-維持治療組在同步治療基礎上給予單藥維持（第7~22個周期）?；颊甙?∶1 ∶1分配至3個治療組，研究最初設定OS作為主要終點。與其他抗血管生成藥物的研究結(jié)果類似，GOG-0218研究也僅觀察到PFS的獲益，貝伐珠單抗聯(lián)合化療+化療后維持治療對比單用化療可以降低28%的疾病進展風險，但主要終點OS卻無顯著差異。2011年研究者修改了GOG-0218研究的主要終點，從OS變更為PFS，目的是為了進展后揭盲。由于當時一線使用PFS作為主要終點還有待認可，考慮到患者的獲益程度，F(xiàn)DA經(jīng)過了整整7年才批準卵巢癌患者使用貝伐珠單抗聯(lián)合化療同步-維持治療。 晚期卵巢癌臨床研究中PFS和OS之間獲益的不一致性可能是因為進展后交叉、新藥的出現(xiàn)、潛在的預后或預測指標如合并腹水、BRCA1/2和CD31狀態(tài)的影響。很多研究者認為PFS只能反映研究藥物使用過程中的臨床獲益，鑒于GOG-0218研究允許患者進展后交叉接受貝伐珠單抗治療，可能掩蓋了潛在的生存獲益，相對而言OS的分析沒有那么重要。PARP抑制劑相關(guān)的臨床研究站在了巨人的肩膀上，選擇PFS作為主要終點，或是研究者評估的PFS，或是獨立盲法評估的PFS，無論哪項都取得了顯著的臨床獲益，相關(guān)適應癥因此能被FDA、EMA、CFDA快速批準。 總而言之，只有精良的設計才能有高質(zhì)量的研究。PARP抑制劑能夠在多瘤種中不斷攻城略池，拿下一個又一個適應癥的背后，是研究者對研究目的的了然于胸、對核心人群的精準把握、以及對研究目標的準確選擇。密切關(guān)注學科領域的發(fā)展、培養(yǎng)臨床科研的思維、保證科學嚴謹?shù)脑O計、規(guī)范每個操作環(huán)節(jié)的實施步驟和細節(jié)，臨床研究的質(zhì)量才能提高，才能發(fā)現(xiàn)切實有用的治療方案，為卵巢癌診療指南提供高級別的證據(jù)。 【參考文獻】 1. Ledermann J, Harter P, Gourley C, et al. Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer.[J]. N Engl J Med, 2012, 366(15):1382-1392. 2. Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial.[J]. Lancet Oncology, 2017:1274-1284. 3. Niraparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive, Recurrent Ovarian Cancer EDITORIAL COMMENT[J]. Obstetrical & Gynecological Survey, 2017. 4. Rucaparib maintenance treatment for recurrent ovarian carcinoma after response to platinum therapy (ARIEL3): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet, 2017, 390(10106). 5. Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer.[J]. New England Journal of Medicine, 2018. 6. 2020 ESMO Abs 811MO?