來源：藥明康德　 7月以來，康泰生物、天境生物、君實生物等陸續(xù)宣布與其它公司達成不同類型的合作，以開發(fā)基于mRNA技術(shù)的創(chuàng)新藥物、疫苗。而在6月底，賽諾菲（Sanofi）也宣布計劃每年投資約4億歐元，以建立首個mRNA疫苗卓越中心，加速新一代mRNA疫苗的端到端研發(fā)與交付。這一系列動態(tài)再次引起了行業(yè)對mRNA技術(shù)的廣泛關(guān)注。 隨著全球多款mRNA新冠疫苗接連取得突破性進展，mRNA技術(shù)正在被越來越多的人看好，《麻省理工科技評論》更是將mRNA疫苗評選為2021年“全球十大突破性技術(shù)”之首。那么，mRNA技術(shù)究竟是什么？它在醫(yī)學領(lǐng)域有哪些潛力？目前全球和中國有哪些公司正在研究這一技術(shù)？本文將帶領(lǐng)讀者一探究竟。 “mRNA時代”開啟 mRNA的中文翻譯是信使RNA，它在細胞里扮演著“郵遞員”的角色——能將基因里的遺傳信息傳遞給蛋白質(zhì)合成工廠，指導蛋白質(zhì)的合成。然而，mRNA不如DNA和蛋白質(zhì)穩(wěn)定，很容易被降解。即便mRNA能被穩(wěn)定提取并注射到動物體內(nèi)，它也會引起一系列免疫反應，就像是身體在對抗病毒入侵一般。這些問題曾讓mRNA在療法開發(fā)上不被人看好。 2005年，賓夕法尼亞大學的Katalin Karikó教授與同事Drew Weissman教授一起做出了一個突破性的發(fā)現(xiàn)——mRNA之所以能引起免疫反應，其關(guān)鍵在于一種叫做尿嘧啶的核苷酸。如果將其核苷部分進行簡單的修飾，產(chǎn)生“假尿嘧啶”，就能逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)控。自此，RNA療法的大幕正式拉開。 2010年，科學家們已經(jīng)能夠利用經(jīng)過修飾的mRNA，把成人細胞變成了胚胎樣干細胞。如果這項工具穩(wěn)定可靠，也許科學家們能用mRNA來合成任意一種想要的蛋白，并對人體進行潛在的治療。這項技術(shù)也為mRNA療法鋪開了廣闊的應用前景。例如，在小鼠心臟部位直接注射編碼VEGF的mRNA，能夠修復心臟病留下的組織損傷。 除了規(guī)避免疫反應這一安全隱患外，近年來mRNA技術(shù)領(lǐng)域在科學層面還突破了許多技術(shù)層面的問題。比如，對于小分子藥物來說，其藥物用量經(jīng)過了人體試驗的反復確認，但多少mRNA才能產(chǎn)生合適水平的蛋白？研究人員利用機器學習的方法，探索不同mRNA序列對蛋白的產(chǎn)量能產(chǎn)生怎樣的影響，并最終實現(xiàn)對蛋白產(chǎn)能進行量級上的調(diào)控。 ▲LNP攜帶的mRNA疫苗進入細胞，并且釋放mRNA指導蛋白合成的示意圖（圖片來源：參考資料[5]） 再比如在mRNA疫苗的開發(fā)中，由于mRNA會被體內(nèi)的酶迅速降解，而且mRNA分子沒法輕易穿過細胞膜進入細胞內(nèi)部，這些障礙曾是mRNA技術(shù)開發(fā)的一大難點。為此，研究人員革新了脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送技術(shù)來保護mRNA，幫助它們進入人體細胞，并協(xié)助mRNA指導細胞生成病毒蛋白。 這些科學進展讓行業(yè)對mRNA療法寄予厚望。因為mRNA在醫(yī)學領(lǐng)域的潛力不容忽視，利用它可以用來開發(fā)傳染病疫苗、組織再生療法、抗腫瘤疫苗/新藥等。 疫苗領(lǐng)域已迎重大科學突破 目前，mRNA技術(shù)已在新冠疫苗領(lǐng)域取得極大進展，全球已有上億人接種了基于mRNA技術(shù)開發(fā)的新冠疫苗。mRNA疫苗的作用原理在于，這種遺傳物質(zhì)能夠讓人體中的細胞生成新冠病毒蛋白，從而激發(fā)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對新冠病毒的免疫反應，以預防未來可能發(fā)生的感染。 2020年12月，輝瑞（Pfizer）/BioNTech公司開發(fā)的BNT162b2和Moderna公司開發(fā)的mRNA-1273，先后獲得FDA授予的緊急使用授權(quán)（EUA）。這兩款疫苗也代表了mRNA疫苗技術(shù)首次在廣泛人群中的使用。值得一提的是，BNT162b2在大中華地區(qū)由復星醫(yī)藥和BioNTech公司共同負責開發(fā)和商業(yè)化，它已分別于2021年1月和2月在中國香港獲緊急使用認可，及在中國澳門獲特別許可進口批準。 此外，CureVac公司無化學修飾的mRNA新冠疫苗CVnCoV，目前正處于2b/3期臨床試驗階段。Arcturus公司的mRNA新冠疫苗ARCT-021，也已在1/2期臨床試驗中獲得積極結(jié)果。 新冠疫苗之外，癌癥疫苗是mRNA另一個激動人心的研究方向。個體化癌癥疫苗的開發(fā)是基于人體對癌癥抗原的免疫反應。癌癥患者的腫瘤細胞因為發(fā)生基因突變，在細胞中表達了在健康組織中不存在的新抗原。通過發(fā)現(xiàn)腫瘤中的新抗原，并將它們制備成疫苗注射到患者體內(nèi)，就有望激發(fā)患者對腫瘤產(chǎn)生特異性免疫反應。目前，由Moderna公司、BioNTech公司及CureVac公司等開發(fā)的mRNA癌癥疫苗，是該領(lǐng)域進展較快的產(chǎn)品。 例如，Moderna公司開發(fā)的個體化癌癥疫苗mRNA-4157，已在早期臨床試驗中獲得積極結(jié)果。它與抗PD-1抗體Keytruda聯(lián)用在治療HPV陰性的頭頸部鱗狀細胞癌患者中，達到50%的總緩解率（ORR）和9.8個月的中位無進展生存期（mPFS）。目前，mRNA-4157和Keytruda輔助治療高危黑色素瘤的2期研究（KEYNOTE-942）正在美國多個中心進行中。 再比如，來自BioNTech公司與羅氏（Roche）合作開發(fā)的iNeST疫苗BNT122（RO7198457），在86%的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤患者中激發(fā)新抗原特異性T細胞反應。在接受至少一次腫瘤評估的26名患者中，1名攜帶肝轉(zhuǎn)移瘤的胃癌患者獲得確認完全緩解，有12名患者疾病穩(wěn)定。目前，BNT122已經(jīng)進入2期臨床階段，與Keytruda聯(lián)用一線治療晚期黑色素瘤患者。 此外，來自CureVac公司用于黑色素瘤等適應癥的癌癥疫苗CV8102、用于非小細胞肺癌適應癥的癌癥疫苗CV9202均已進入臨床階段。 mRNA療法開發(fā)在中國 隨著mRNA疫苗在新冠和癌癥治療領(lǐng)域逐漸取得新突破，來自中國的生物醫(yī)藥公司也紛紛將目光投向mRNA領(lǐng)域。目前，中國已有多家公司正在研發(fā)相關(guān)mRNA療法。 斯微生物：成立于2016年，正在打造其mRNA藥物平臺和產(chǎn)品管線，包括mRNA個體化癌癥疫苗、mRNA傳染病疫苗、蛋白缺陷類疾病mRNA藥物和遺傳病mRNA藥物等。其中，該公司在研管線中的第一個產(chǎn)品SM-Neo-Vac-1，是一款針對晚期消化系統(tǒng)腫瘤患者的新抗原個體化mRNA疫苗。 嘉晨西海：成立于2019年，是一家專注于自復制和常規(guī)mRNA新藥和疫苗開發(fā)的創(chuàng)新藥研發(fā)新銳。目前，嘉晨西海的管線涵蓋腫瘤免疫治療、傳染病疫苗、罕見病和醫(yī)學美容等。其中，腫瘤免疫和傳染病疫苗項目正快速進入臨床試驗階段。 艾博生物：成立于2019年初，致力于開發(fā)創(chuàng)新mRNA藥物和傳染病疫苗。目前，艾博生物已在腫瘤免疫、傳染病防治、各種由于蛋白表達或功能缺失引起的疾病、通用型及個性化腫瘤疫苗等領(lǐng)域建立豐富的產(chǎn)品管線。其中，艾博生物參與研發(fā)的新冠mRNA疫苗已在中國進入3期臨床試驗階段。 近鄰生物：成立于2020年3月，專注于mRNA藥物的研發(fā)，研究領(lǐng)域涵蓋傳染性疾病、腫瘤和蛋白質(zhì)增強等。該公司針對mRNA遞送問題，設(shè)計了具有“協(xié)同”作?的新型復合脂質(zhì)納米粒載體，從而強化了脂質(zhì)體mRNA藥物的臨床安全性特征。 麗凡達生物：成立于2019年，致力于推動中國mRNA傳染病疫苗及mRNA產(chǎn)品的研究和產(chǎn)業(yè)化。該公司擁有自主mRNA生產(chǎn)和藥物遞送平臺，主要聚焦傳染病疫苗、腫瘤、肝臟疾病、罕見病等創(chuàng)新型生物藥的開發(fā)。2021年3月，麗凡達生物研制的mRNA新冠疫苗已在中國獲批臨床。 除此之外，中國還有多家公司正在研發(fā)mRNA療法。限于篇幅有限，本文不再一一介紹?？傮w而言，這些公司大部分是近幾年成立的新銳，管線上的在研產(chǎn)品也大多處于早期開發(fā)階段。 吸引包括中國在內(nèi)的全球生物醫(yī)藥公司相繼投身這一領(lǐng)域的，正是mRNA在醫(yī)學領(lǐng)域的潛在價值。利用其指導蛋白合成的特殊能力，有望開發(fā)出全新的醫(yī)學平臺和產(chǎn)品。而這一平臺的潛力，目前已在新冠疫苗的開發(fā)上得到驗證。不過作為一種新興技術(shù)，使用mRNA作為療法/疫苗仍然面臨諸多挑戰(zhàn)。未來這項技術(shù)能否為人類帶來更多突破性的成果，我們拭目以待。 參考資料: [1]君實生物與嘉晨西海宣布將成立合資公司. Retrieved July 19，2021, from https://www.prnasia.com/story/326256-1.shtml [2] Sanofi launches dedicated vaccines mRNA Center of Excellence. Retrieved June 29, 2021, from https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2021/2021-06-29-10-00-40-2254458 [3]楊紅，鄭曉珂主編,生物化學,中國醫(yī)藥科技出版社,2016.01,第301頁 [4] Can mRNA disrupt the drug industry? Retrieved September 4, 2018, from https://cen.acs.org/business/start-ups/mRNA-disrupt-drug-industry/96/i35?from=timeline&isappinstalled=0 [5] Aldosari et al., (2021). Lipid Nanoparticles as Delivery Systems for RNA-Based Vaccines. Pharmaceutics, https://doi.org/10.3390/pharmaceutics13020206.