來源：CPhI制藥在線　 富馬酸二甲酯（Dimethyl Fumarate，DMF，商品名為Tecfidera）是Biogen Idec開發(fā)的一款可口服復發(fā)型多發(fā)性硬化癥治療藥物。最初在2013年獲得FDA批準上市。該藥物是繼芬戈莫德（Fingolimod）、特立氟胺（Teriflunomide）之后獲批的第三個可以口服多發(fā)性硬化癥藥物治療藥物，相比于前兩個獲批的藥物，富馬酸二甲酯對多發(fā)性硬化癥復發(fā)具有更好的療效，且具有安全性高、耐受性好等優(yōu)點。近來，隨著研究的深入，藥物開發(fā)人員發(fā)現(xiàn)富馬酸二甲酯除多發(fā)性硬化癥以外還有多種疾病治療潛力，例如減輕心肌損傷、保護糖尿病心肌病，以及最近發(fā)現(xiàn)的彌漫性大B細胞淋巴瘤治療作用。 圖一 富馬酸二甲酯對B細胞淋巴瘤細胞的抑制作用 首先，研究人員通過細胞抑制實驗發(fā)現(xiàn)，富馬酸二甲酯對多種B細胞淋巴瘤細胞具有顯著的抑制作用，而對K562、U937等其他腫瘤細胞無抑制作用，顯示了馬酸二甲酯對多種B細胞淋巴瘤的選擇性治療潛力（圖一、圖二、圖三）。 圖二 富馬酸二甲酯對人彌漫性B細胞淋巴瘤細胞的抑制作用 圖三 富馬酸二甲酯對其他腫瘤細胞的抑制作用 進一步的研究發(fā)現(xiàn)，富馬酸二甲酯抗彌漫性B細胞淋巴瘤的主要作用機制是通過GSH-Gpx4通路促進鐵死亡。如圖四所示，相對于對照組（溶劑），使用富馬酸二甲酯后，谷胱甘肽（GSH）的還原/氧化比例明顯下降，從而減少GPX4對鐵死亡的抑制作用。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)富馬酸二甲酯抗彌漫性B細胞淋巴瘤的作用可以被鐵抑素-1（Fer-1）逆轉(zhuǎn)，進一步證實富馬酸二甲酯誘發(fā)鐵死亡發(fā)揮抗腫瘤作用的機制。 圖四 GSH消耗實驗 此外，研究人員通過實驗發(fā)現(xiàn)，富馬酸二甲酯可能通過STAT3通路發(fā)揮抗腫瘤作用，如圖五，富馬酸二甲酯可有效抑制STAT3磷酸化（包括抑制IL-6促進的STAT3磷酸化）。 圖五 富馬酸二甲酯通過STAT3通路發(fā)揮抗腫瘤作用 彌漫性大B細胞淋巴瘤為臨床常見的淋巴腫瘤。近年來，彌漫性大B細胞淋巴瘤分子分型、復發(fā)難治性病例治療、新靶點相關(guān)藥物研發(fā)等方向已成為醫(yī)學研究熱點。基于現(xiàn)有的研究，許多臨床治療方法及免疫組化標志物可有效評估彌漫性大B細胞淋巴瘤病情進展及預(yù)后效果，增加了我們對彌漫性大B細胞淋巴瘤分子水平認知。 對于彌漫性大B細胞淋巴瘤患者的治療，相比以往，目前使用利妥昔單抗治療可以讓患者獲得較大收益，但作用仍然有限。許多研究人員仍在努力提高彌漫性大B細胞淋巴瘤緩解率的一線治療方案，通過病理亞型、預(yù)后因素、抗原表達等不同因素開發(fā)相應(yīng)治療方案，并將新型藥物與傳統(tǒng)RCHOP化療方案聯(lián)合，進一步提高治療效果。目前，復發(fā)性/難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤的治療以干細胞移植、化療作為治療常用方法，但對于不宜移植或治療后復發(fā)患者，其臨床用藥問題急待解決。 注：原文有刪減 參考文獻： 1.Dimethyl fumarate induces ferroptosis and impairs NF-κB/STAT3 signaling in DLBCL，2021； 2.多發(fā)性硬化癥治療新藥富馬酸二甲酯的研究進展，2019； 3.彌漫性大B 細胞淋巴瘤的研究進展，2021.