來(lái)源： 生物探索　 越來(lái)越多研究表明，在許多人類(lèi)疾病中，基因表達(dá)的動(dòng)態(tài)變化助長(zhǎng)了進(jìn)行性的器官功能障礙。靶向基因轉(zhuǎn)錄已成為包括心力衰竭在內(nèi)的各種慢性病的新治療策略，其中BET蛋白的小分子抑制劑已經(jīng)成為在體內(nèi)可逆性的干擾增強(qiáng)子-啟動(dòng)子信號(hào)的有效工具，使用BET抑制劑可改善小鼠模型的心力衰竭，但具體機(jī)制尚不明確。 近日，美國(guó)格萊斯頓研究所Deepak Srivastava、Saptarsi M. Haldar課題組合作，在《Nature》雜志上在線發(fā)表了篇為“A transcriptional switch governs fibroblast activation in heart disease”的文章，揭示了在心臟病患者中，轉(zhuǎn)錄開(kāi)關(guān)控制成纖維細(xì)胞活化。 首先，研究人員證實(shí)了BET抑制劑在小鼠心衰模型中的作用。如果使用橫向主動(dòng)脈縮窄(TAC)通過(guò)左心室壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)心力衰竭18天后，開(kāi)始使用小分子BET抑制劑JQ1治療小鼠一個(gè)月，可顯著改善小鼠的左心室收縮功能，停藥兩周則會(huì)導(dǎo)致左心室收縮功能消退，而再次啟動(dòng)治療則能夠使小鼠左心室功能恢復(fù)正常并且即使停藥也不再影響治療效果。這些結(jié)果說(shuō)明在小鼠模型中BET抑制劑顯示出治療慢性心衰的可逆性。 BET抑制劑對(duì)心衰的可逆性作用 隨后，研究人員對(duì)BET抑制劑治療慢性心衰的機(jī)制進(jìn)行了探索。先前的研究表明，心臟的長(zhǎng)期應(yīng)激會(huì)觸發(fā)成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變，導(dǎo)致心肌的收縮能力受到影響。通過(guò)對(duì)心肌細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組學(xué)和染色體可及性分析，研究人員發(fā)現(xiàn)，成纖維細(xì)胞在TAC后染色質(zhì)可及性增加，JQ1處理后染色質(zhì)可及性可逆地減弱。 此外，研究人員在成纖維細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了一組高度動(dòng)態(tài)的遠(yuǎn)端元件，這些元件在對(duì)照組中閉合，在TAC中打開(kāi)，在JQ1中閉合，并且在JQ1退出后可以穩(wěn)定地重新進(jìn)入。而對(duì)于心臟成纖維細(xì)胞的測(cè)序分析確定了一組遠(yuǎn)側(cè)和基因元件，這些元件在轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β刺激后轉(zhuǎn)錄顯著增加，并與成纖維細(xì)胞活化相關(guān)。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)在心力衰竭發(fā)病過(guò)程中，體外遠(yuǎn)端元件的TNFβ刺激轉(zhuǎn)錄與體內(nèi)成纖維細(xì)胞中染色質(zhì)開(kāi)放區(qū)域相關(guān)，其中在TAC后體內(nèi)染色質(zhì)開(kāi)放，對(duì)JQ1暴露具有動(dòng)態(tài)敏感性。 成纖維細(xì)胞染色質(zhì)狀態(tài)的可逆性揭示了與心臟功能相關(guān)的DNA元素 最后，研究人員確定了其中最有活力的元件，即調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子MEOX1的增強(qiáng)子，它在健康小鼠心臟中表達(dá)很低，但在心衰模型肌成纖維細(xì)胞中高度表達(dá)。Meox1的缺失減弱了TGFβ刺激的膠原凝膠收縮和EdU摻入，后者為肌成纖維細(xì)胞在疾病發(fā)病機(jī)制中的兩個(gè)功能特征，說(shuō)明MEOX1在成纖維細(xì)胞-肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)換的必要轉(zhuǎn)錄介質(zhì)中發(fā)揮重要作用。此外在人類(lèi)肺、肝和腎的成纖維細(xì)胞中，MEOX1也高表達(dá)，并且其表達(dá)由轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β誘導(dǎo)，由JQ1抑制。 實(shí)驗(yàn)機(jī)制圖 總之，本篇文章揭示了BET抑制劑是成纖維細(xì)胞激活的可逆轉(zhuǎn)錄開(kāi)關(guān)，并揭示了以前未描述的DNA元素，其可及性與心臟功能動(dòng)態(tài)相關(guān)。其中最活躍的元件是調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子MEOX1的增強(qiáng)子，該因子在活化的成纖維細(xì)胞中特異性表達(dá)，是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞活化所必需的。組織成纖維細(xì)胞中MEOX1的BET依賴性調(diào)節(jié)的可塑性和特異性為治療纖維化疾病提供了以前未知的反式和順式靶點(diǎn)。 參考資料： [1]https://www.nature.com/articles/s41586-021-03674-1