來源： 生物谷　 肺癌是目前中國惡心腫瘤中致死率最高的一種癌癥，而非小細(xì)胞肺癌相對于小細(xì)胞肺癌發(fā)病慢，癌癥的擴(kuò)散速度較慢，但是一般發(fā)現(xiàn)即是晚期，非常難以控制和治療。近年來，科學(xué)家們在非小細(xì)胞肺癌研究領(lǐng)域取得了大量研究進(jìn)展，本文中，小編就對相關(guān)研究報(bào)告進(jìn)行整理，分享給大家！ 新型模型描述了肺癌發(fā)生過程中MKRN3-PABPC1軸控制細(xì)胞增殖和進(jìn)展的分子機(jī)制。 【1】JEM：中國科學(xué)家在人類非小細(xì)胞肺癌中發(fā)現(xiàn)新型的致癌驅(qū)動基因 doi：10.1084/jem.20210151 中樞性性早熟(central precocious puberty，CPP)，主要是由MKRN3基因的種系突變所引發(fā)，其在流行病學(xué)上常常與癌癥發(fā)生直接相關(guān)；MKRN3基因經(jīng)常會在非小細(xì)胞肺癌患者機(jī)體中發(fā)生突變，而基因組中該基因的畸變在攜帶致癌性KRAS突變的非小細(xì)胞肺癌樣本中會明顯富集，而且較低水平MKRN3基因的表達(dá)與患者生存率較低相關(guān)。 近日，一篇發(fā)表在國際雜志Journal of Experimental Medicine上題為“E3 ligase MKRN3 is a tumor suppressor regulating PABPC1 ubiquitination in non–small cell lung cancer”的研究報(bào)告中，來自中科院上海營養(yǎng)與健康研究所等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究在人類肺癌中發(fā)現(xiàn)了一種新型的致癌驅(qū)動基因，肺癌是引發(fā)全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因。在所有肺癌病例中，大約有85%的肺癌都是非小細(xì)胞肺癌（NSCLCs），盡管酪氨酸激酶抑制劑和免疫療法能給部分患者帶來一定的生存益處，但患者總體的生存率依然較低；由KRAS突變所驅(qū)動的非小細(xì)胞肺癌患者通常對酪氨酸激酶抑制劑并無反應(yīng)，且預(yù)后不佳。盡管針對KRASG12C突變的抑制劑目前已經(jīng)獲批用于治療非小細(xì)胞肺癌患者，但針對所有KRAS突變的一般策略目前研究人員并沒有開發(fā)出來。 研究者表示，患有中樞性性早熟的人群往往會表現(xiàn)出患惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加，比如肺癌；為了調(diào)查是否中樞性性早熟相關(guān)的MKRN3基因在人類癌癥中發(fā)生了突變，研究人員檢索了癌癥基因組圖譜（TCGA）中泛癌癥基因組數(shù)據(jù)庫，讓研究人員驚訝的是，他們發(fā)現(xiàn)，MKRN3基因在非小細(xì)胞肺癌中會頻繁突變，而且MKRN3基因的畸變還在攜帶致癌KRAS突變的人類非小細(xì)胞肺癌樣本中會明顯富集。隨后研究人員進(jìn)一步對小鼠模型進(jìn)行相關(guān)研究，識別出了中樞性性早熟相關(guān)基因MKRN3或能作為非小細(xì)胞肺癌中真正的腫瘤抑制子，此外，研究人員還揭示了其腫瘤抑制機(jī)制，并強(qiáng)調(diào)了MKRN3-PABPC1軸的功能失調(diào)或許是肺癌發(fā)生的一個關(guān)鍵途徑。 【2】Cancer Res：新發(fā)現(xiàn)！CKAP2L耦聯(lián)轉(zhuǎn)錄延伸和非小細(xì)胞肺癌進(jìn)展 doi：10.1158/0008-5472.CAN-20-1968 染色體不穩(wěn)定性(Chromosomal instability， CIN)是克隆多樣性(clonal diversification)和腫瘤內(nèi)異質(zhì)性(intratumor heterogeneity)的驅(qū)動因素，提供了有助于腫瘤進(jìn)展的遺傳多樣性。據(jù)估計(jì)，大約80%的實(shí)體癌，包括非小細(xì)胞肺癌(non–small cell lung cancer， NSCLC)，具有CIN的特征，且可影響腫瘤的生長和治療反應(yīng)。然而，CIN與腫瘤進(jìn)展的分子機(jī)制仍不清楚。近日來自英國曼徹斯特大學(xué)的Michela Garofalo課題組在Cancer Research上發(fā)表題為CKAP2L Promotes Non–Small Cell Lung Cancer Progression through Regulation of Transcription Elongation的文章，證實(shí)CKAP2L可以通過轉(zhuǎn)錄延伸調(diào)控致癌功能，靶向CKAP2L可增強(qiáng)NSCLC患者的治療反應(yīng)。 為了找出與CIN相關(guān)的新因子，作者分析了來自TCGA的517例肺腺癌患者的原發(fā)腫瘤的基因表達(dá)數(shù)據(jù)，并與59例正常肺樣本進(jìn)行了比較。生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)許多基因在腫瘤樣本中顯著過表達(dá)，與高拷貝數(shù)變異和CIN相關(guān)，進(jìn)一步的相關(guān)性分析證實(shí)了這些基因可能參與CIN。接下來作者利用小規(guī)模RNAi篩選實(shí)驗(yàn)篩選與CIN和遷移能力均相關(guān)的基因，鑒定出細(xì)胞骨架相關(guān)蛋白2-like (cytoskeleton-associated protein 2-like， CKAP2L)可能作為一種潛在的致癌基因。對人肺腺癌103個樣本的組織芯片檢測發(fā)現(xiàn)，與正常肺組織相比，原發(fā)肺腺癌樣本和轉(zhuǎn)移性組織中CKAP2L表達(dá)水平顯著升高。 【3】PNAS：一種新技術(shù)或能檢測非小細(xì)胞肺癌患者體內(nèi)隱藏的循環(huán)腫瘤細(xì)胞 doi：10.1073/pnas.2012228118 非小細(xì)胞肺癌（NSCLC，Non-Small Cell Lung Cancer）是一種最流行的肺癌類型，其大約在所有肺癌類型中占到了80%以上的比例，盡管這類肺癌具有侵襲性的本性，相比乳腺癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌和其它癌癥類型而言，誘發(fā)癌癥轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌循環(huán)腫瘤細(xì)胞通常很難在患者血液中被檢測出來。 近日，一項(xiàng)刊登在國際雜志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究報(bào)告中，來自美國系統(tǒng)生物學(xué)研究所等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們就通過研究開發(fā)了一種新方法來更好地檢測能指示癌癥轉(zhuǎn)移的循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs），相關(guān)研究結(jié)果或有望幫助科學(xué)家們更加有效且盡可能早地發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移患者。 文章中，研究人員重點(diǎn)對葡萄糖代謝過程中的關(guān)鍵酶類己糖激酶-2（HK2）進(jìn)行研究，此前他們通過研究發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞通常會依賴HK2來升高葡萄糖的代謝從而促進(jìn)其失控生長，從而就會使得HK2成為一種用于檢測的理想靶點(diǎn)。諸如FDA批準(zhǔn)的CellSearch系統(tǒng)等傳統(tǒng)的CTC檢測技術(shù)，通常依賴于一種稱之為細(xì)胞角蛋白(CKs，cytokeratins)的蛋白質(zhì)家族，而其通常在上皮組織中出現(xiàn)。 【4】Nat Metabol：科學(xué)家有望開發(fā)出治療惡性非小細(xì)胞肺癌的新型潛在療法 doi：10.1038/s42255-020-00316-0 近日，一項(xiàng)刊登在國際雜志Nature Metabolism上的研究報(bào)告中，來自德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究在一種高度侵襲性的非小細(xì)胞肺癌中發(fā)現(xiàn)了一種新的代謝弱點(diǎn)（metabolic vulnerability），相關(guān)研究結(jié)果或有望幫助開發(fā)新型療法治療攜帶KRAS和LKB1基因突變的癌癥患者，腫瘤中攜帶這些突變（俗稱為KL腫瘤）的患者往往預(yù)后較差，且通常并不會對免疫療法產(chǎn)生反應(yīng)。 醫(yī)學(xué)博士Ralph DeBerardinis說道，我們過去認(rèn)為，大多數(shù)腫瘤都時(shí)依賴相同的幾條代謝通路來生長的，但在過去十年里我們研究發(fā)現(xiàn)，這或許是一種過分簡單化的表現(xiàn)。相反，不同的腫瘤亞群會因關(guān)鍵基因的突變而產(chǎn)生特定的代謝需求；理解這些特定的突變組合如何促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移或能幫助患者開發(fā)新型個體化抗癌療法。 KRAS或LKB1的突變會單獨(dú)改變細(xì)胞的代謝狀況，目前研究人員并不清楚在相同腫瘤中這兩個基因都發(fā)生突變時(shí)癌細(xì)胞的代謝需求到底是怎樣的；為了揭開細(xì)胞新型的代謝弱點(diǎn)，科學(xué)家們將遺傳工程化小鼠機(jī)體的KL腫瘤的代謝特性與攜帶不同突變的腫瘤及正常肺部的細(xì)胞代謝特性進(jìn)行比較；研究者發(fā)現(xiàn)，氨基己糖通路（HBP，hexosamine biosynthesis pathway）在KL腫瘤中處于激活狀態(tài)，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)與此前科學(xué)家們得到的結(jié)果一致，即KL細(xì)胞能夠重編程細(xì)胞的碳代謝和氮代謝，而這會促進(jìn)細(xì)胞的生長并增加其對特定代謝抑制劑的敏感性。 【5】NEJM：III期臨床試驗(yàn)表明阿特朱單抗可顯著延長表達(dá)PD-L1的非小細(xì)胞肺癌患者的生存期 doi：10.1056/NEJMoa1917346 根據(jù)一項(xiàng)新的臨床試驗(yàn)，對表達(dá)PD-L1的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者而言，阿特朱單抗（atezolizumab）治療可導(dǎo)致比化療更長的總生存期。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2020年10月1日的NEJM期刊上，論文標(biāo)題為“Atezolizumab for First-Line Treatment of PD-L1–Selected Patients with NSCLC”。美國耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Roy S. Herbst博士及其同事們進(jìn)行一項(xiàng)開放標(biāo)簽的III期隨機(jī)臨床試驗(yàn)，涉及572名未接受化療且有PD-L1表達(dá)的轉(zhuǎn)移性非鱗狀或鱗狀NSCLC患者?；颊咭?：1的比例被隨機(jī)分配接受阿特朱單抗治療或化療。 這些研究人員發(fā)現(xiàn)，在205名PD-L1表達(dá)量最高的EGFR和ALK野生型腫瘤患者中，阿特朱單抗治療組的中位總生存期比化療組長（前者為20.2個月，后者為13.1個月；死亡危險(xiǎn)比為0.59）。在所有可以評估安全性的患者中，阿特朱單抗治療組和化療組分別有90.2%和94.7%的患者發(fā)生不良事件；3級和4級不良事件分別在30.1%和52.5%的患者中發(fā)生。在血型腫瘤突變負(fù)擔(dān)較高的患者亞群中，阿特朱單抗治療組的總生存期和無進(jìn)展生存期均優(yōu)于化療組。 【6】Nat Commun：低劑量的四種藥物組合或能有效治療非小細(xì)胞肺癌 doi：10.1038/s41467-020-16952-9 使用高劑量的藥物來抑制受突變影響蛋白的特殊活性時(shí)目前許多癌癥的治療手段，這一策略除了在第一次有效的情況下，其還會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞通過出現(xiàn)次級突變來對療法產(chǎn)生耐藥性，從而增強(qiáng)替代的生長通路，并能促進(jìn)細(xì)胞避免藥物所帶來的效應(yīng)，這就是非小細(xì)胞肺癌的情況，其是由EGFR受體突變所引起，而基于EGFR抑制劑的療法則會促進(jìn)癌細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性。 近日，一項(xiàng)刊登在國際雜志Nature Communications上的研究報(bào)告中，來自IDIBELL-Bellvitge生物醫(yī)學(xué)研究所等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究利用一種低劑量的混合藥物（MLDs，Multiple Low Dose，多次小劑量）開發(fā)出了一種治療非小細(xì)胞肺癌的新型治療性手段，這種藥物組合似乎能同時(shí)抑制對腫瘤細(xì)胞非常必要的相同信號通路中多種蛋白的活性。 研究者表示，當(dāng)我們使用四種抑制劑的組合時(shí)，至少20%的藥物有效劑量就足以完全阻斷信號通路和細(xì)胞增殖了，而在體外對細(xì)胞系以及通過將患者活組織植入到小鼠肺部后產(chǎn)生的動物模型進(jìn)行研究后，研究者揭示了MLD治療所產(chǎn)生的長期效應(yīng)，同時(shí)也并不會出現(xiàn)相關(guān)的毒性作用，盡管每種藥物在低劑量時(shí)都不會單獨(dú)產(chǎn)生作用，但四種藥物組合時(shí)就能夠產(chǎn)生一種阻斷腫瘤生長的協(xié)同效應(yīng)。 【7】J Clin Oncol：免疫檢查點(diǎn)抑制劑顯著延長非小細(xì)胞肺癌患者生存期 doi：10.1200/JCO.2019.37.18_suppl.LBA9015 包括耶魯癌癥中心(Yale Cancer Center，YCC)和Smilow癌癥醫(yī)院(Smilow Cancer Hospital)研究人員在內(nèi)的科學(xué)家完成的一項(xiàng)新研究顯示，癌癥免疫治療藥物pembrolizumab (Keytruda)提高了晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的存活率，研究結(jié)果在芝加哥舉行的美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)年會上發(fā)表。"這代表了肺癌治療的結(jié)構(gòu)性轉(zhuǎn)變，"該研究的合著者、YCC一期臨床試驗(yàn)項(xiàng)目醫(yī)學(xué)(腫瘤學(xué))教授、醫(yī)學(xué)博士Joseph Paul Eder說道。"五年前，沒有一個患有這種晚期癌癥的人能活下來?，F(xiàn)在我們有至少5年無進(jìn)展生存期的病人，我們可以考慮治愈他們。" 新的研究結(jié)果顯示，在接受治療的550名患者中，有18%的人在治療5年后存活下來，其中接受"單純"治療的患者的存活率最高(23.2%)，而接受過其他癌癥療法的患者的存活率為15.5%Eder說，雖然這項(xiàng)研究將pembrolizumab作為單一用藥進(jìn)行治療，但其他主要研究表明，基于早期結(jié)果，將該藥物與化療或其他治療結(jié)合使用可更有效地提高生存率。本研究是首次評估pembrolizumab治療晚期肺癌的臨床試驗(yàn)，為使用該藥物治療的NSCLC患者提供了最長的療效/安全性隨訪。 【8】MCP：科學(xué)家鑒別出治療非小細(xì)胞肺癌的新型藥物組合 doi：10.1074/mcp.RA118.000713 近日，一項(xiàng)刊登在國際雜志Molecular & Cellular Proteomics上的研究報(bào)告中，來自Moffitt癌癥研究中心的科學(xué)家們通過研究利用一種新技術(shù)鑒別出了治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的新型藥物組合。肺癌是誘發(fā)男性和女性因癌癥死亡的主要原因，大約85%的肺癌患者都是非小細(xì)胞肺癌，對于少數(shù)患者而言，靶向作用特殊遺傳突變的療法能夠有效治療這類癌癥，但對于大多數(shù)非小細(xì)胞肺癌患者而言，靶向療法似乎治療效果有限，而且很多患者還會對療法產(chǎn)生耐受性，因此研究人員就需要尋找其它治療策略。 這項(xiàng)研究中，研究人員利用一種新型的數(shù)據(jù)整合方法對蛋白質(zhì)組進(jìn)行大規(guī)模結(jié)合研究，在肺癌中鑒別出了一種未知的米哚妥林(midostaurin)機(jī)制，米哚妥林是一種被FDA批準(zhǔn)用來治療急性髓性白血病和系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥的藥物。研究者Uwe Rix表示，這項(xiàng)研究中我們在非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中鑒別出了所有能與藥物米哚妥林相互作用的蛋白質(zhì)，隨后我們利用數(shù)據(jù)分析技術(shù)檢測了與這些蛋白質(zhì)相關(guān)的通路，最后鑒別出了藥物米哚妥林的三個靶點(diǎn)，分別為TBK1， PDPK1和AURKA，這些靶點(diǎn)對于米哚妥林在肺癌細(xì)胞中發(fā)揮作用非常關(guān)鍵。相關(guān)研究結(jié)果或能幫助研究人員利用米哚妥林和BI2536設(shè)計(jì)出一種組合性療法，BI2536是一種用來治療多種癌癥的蛋白抑制劑，研究者指出，相比單一使用某一種藥物而言，這種組合性療法或能有效抑制非小細(xì)胞肺癌的生長。 【9】Nature：綜述非小細(xì)胞肺癌研究過去20年取得的里程碑進(jìn)展 doi：10.1038/nature25183 在肺癌的早期階段，它是很難檢測到的，而且這種癌癥是很難治療的。因此，它是世界癌癥死亡的一種主要原因，每年估計(jì)有160萬人死亡。然而，新的治療方法正在改善非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的存活幾率，其中大約85％的肺癌病例是NSCLC。美國耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院耶魯癌癥中心醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)主任、醫(yī)學(xué)與藥理學(xué)教授Roy Herbst博士說，“在過去的20年中，這方面的進(jìn)展是巨大的。” 傳統(tǒng)上，NSCLC可先進(jìn)行外科手術(shù)治療，然后接受化療或者放療或者化療加上放療。作為一篇發(fā)表在2018年1月25日的Nature期刊上的評述NSCLC治療進(jìn)展的論文的一名共同作者，Herbst說，“近年來，隨著兩類藥物---分子靶向藥物和免疫治療藥物---的出現(xiàn)，治療選擇已得到改善?！逼渌恼撐墓餐髡甙绹A盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)副教授Daniel Morgensztern博士；輝瑞公司全球腫瘤產(chǎn)品開發(fā)高級副總裁、耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院兼職教授Chris Boshoff。 分子靶向藥物旨在攻擊具有發(fā)生突變的基因（如能夠促進(jìn)癌癥產(chǎn)生的EGFR基因）的腫瘤細(xì)胞。2004年，美國食品藥物管理局（FDA）首次批準(zhǔn)了一種用于治療NSCLC的EGFR抑制劑，而且如今大約有四分之一的NSCLC患者能夠接受各種靶向藥物的治療。耶魯大學(xué)和許多其他的研究機(jī)構(gòu)正在開展研究，以便發(fā)現(xiàn)更多的分子靶標(biāo)。Herbst說，不過，患者最終會對這些藥物產(chǎn)生耐藥性。 在2015年，當(dāng)FDA批準(zhǔn)首個“免疫檢查點(diǎn)阻斷劑”用于治療晚期NSCLC患者時(shí)，另一波治療方案開始上市。這些免疫治療藥物抑制T細(xì)胞表面上的PD-1蛋白或腫瘤細(xì)胞表面上的能夠與PD-1結(jié)合的PD-L1蛋白，從而破壞阻止身體中的T細(xì)胞攻擊腫瘤的機(jī)制。腫瘤表達(dá)出高水平PD-L1的患者通常是受益于這些免疫治療藥物的最佳候選者。 【10】Cell：兩種表觀遺傳藥物聯(lián)合使用有望治療非小細(xì)胞肺癌 doi：10.1016/j.cell.2017.10.022 在一項(xiàng)新的研究中，來自美國約翰霍普金斯基梅爾癌癥中心的研究人員鑒定出一種讓非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）對免疫療法作出更好反應(yīng)的新型藥物組合療法。在這種組合療法中，兩種所謂的表觀遺傳治療藥物當(dāng)一起使用時(shí)在人NSCLC癌細(xì)胞系和NSCLC小鼠模型中實(shí)現(xiàn)了強(qiáng)大的抗腫瘤反應(yīng)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年11月30日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Epigenetic Therapy Ties MYC Depletion to Reversing Immune Evasion and Treating Lung Cancer”。 在這項(xiàng)研究中，這些研究人員將一種被稱作5-氮雜胞苷（5-azacytidine）的去甲基化藥物和三種組蛋白去乙?；敢种苿╤istone deacetylase inhibitor drug， HDACi）藥物中的一種進(jìn)行聯(lián)合使用。5-氮雜胞苷通過化學(xué)反應(yīng)讓一些抑癌基因重新激活。HDACi抑制參與細(xì)胞復(fù)制和分裂等過程并促進(jìn)癌癥產(chǎn)生的組蛋白去乙?；?。這種聯(lián)合治療觸發(fā)一種化學(xué)級聯(lián)反應(yīng)，從而招募更多的免疫細(xì)胞來抵抗腫瘤，并且降低癌基因MYC的作用。基于這些發(fā)現(xiàn)，他們針對這種聯(lián)合治療已在晚期非小細(xì)胞肺癌患者中發(fā)起了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)。 Baylin說，開發(fā)治療肺癌患者的方法一直是一項(xiàng)重要的醫(yī)療需求。他說，盡管免疫檢查點(diǎn)療法已“向前邁出了一大步，但迄今為止，只有不到一半的肺癌患者從中受益?！盉aylin說，“在我們的研究中，這兩種表觀遺傳治療藥物的聯(lián)合使用具有非常好的效果，即便在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療之前采用，也是如此。在肺癌動物模型中，這兩種藥物要么阻止癌癥產(chǎn)生，要么減弱具有更強(qiáng)侵襲性的癌癥的作用。無論是哪一種情形，大部分結(jié)果都涉及對腫瘤的免疫識別力增加?！? 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