ADC，作為新型抗體藥物，近年來受關(guān)注度及開發(fā)程度驟升，且全球已獲批多個品種，用于治療腫瘤。國內(nèi)，ADC 的研發(fā)更是呈爆發(fā)式增長，且在經(jīng)典的 HER2 靶標(biāo)之后，TROP-2 正在受到極大的關(guān)注�，F(xiàn)就 ADC 國內(nèi)外研發(fā)情況及 TROP-2 賽道品種進(jìn)行總結(jié)，詳情如下。

全球 12 款 ADC 藥物獲批

研發(fā)熱度只增不減

ADC，是單克隆抗體通過連接臂與細(xì)胞毒性小分子化合物共價偶聯(lián)形成的復(fù)合物，利用抗體與抗原的特異性，結(jié)合靶點(diǎn)后，再通過「細(xì)胞內(nèi)吞」和「旁效應(yīng)」，使細(xì)胞毒性小分子精準(zhǔn)地聚焦到靶細(xì)胞，以治療惡性腫瘤。

當(dāng)前，ADC 已有多個品種獲 FDA、PMDA 批準(zhǔn)上市，如 Mylotarg（經(jīng)歷了退市后的再上市）、Adcetris、Kadcyla、Besponsa、Lumoxiti、Polivy等；靶點(diǎn)主要相關(guān) CD 家族以及 HER2、TROP-2；適應(yīng)癥主要分布于白血病、淋巴瘤、乳腺癌等。

表 1.1 全球已上市的 ADC 品種信息

全球銷售額方面，ADC 藥物正在逐漸發(fā)力，如 2013 年上市的 Kadcyla（靶點(diǎn)作用于 HER2），2019 年銷售額達(dá)到了近 14 億美元，2020 年更進(jìn)一步達(dá)到了 18.7 億美元。

圖片來源：Insight數(shù)據(jù)庫（https://db.dxy.cn/v5/home）

圖片國內(nèi) 50% 靶點(diǎn)集中在 HER2

國外在研靶點(diǎn)豐富且較分散

由已上市藥物可以看出，當(dāng)前相對成熟的靶點(diǎn)主要集中于 CD 家族、HER2，而近年來如 Nectin-4、TROP-2、BCMA 等也已完成了靶點(diǎn)及其品種的成藥性驗(yàn)證；此外，國外藥企在研的 ADC 藥物靶點(diǎn)還相關(guān) TNFRSF、PD-L1、Tubulin、MSLN、CDH、TF、PTK、TOP、c-MET、TLR 等等。

數(shù)據(jù)來源：Insight 數(shù)據(jù)庫

而國內(nèi) ADC 藥物在研靶點(diǎn)主要集中于 HER2，超過 50% 的品種布局于該靶點(diǎn)，目前首個國產(chǎn)榮昌生物緯迪西妥單抗已經(jīng)報(bào)上市，目前已完成生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，今年預(yù)計(jì)獲批。

除 HER2 外，受關(guān)注度較高的當(dāng)屬 TROP-2，目前有 4 個品種處于臨床及以上階段，分別為云頂藥業(yè)的 Sacituzumab govitecan（國外已上市/國內(nèi)報(bào)上市）、四川科倫博泰開發(fā)的 SKB264（國內(nèi)臨床 I/II 期）、百奧泰生物制藥股份有限公司開發(fā)的 BAT8003（國內(nèi)已終止研發(fā)）、杭州多禧/君實(shí)生物開發(fā)的 DAC-002（國內(nèi)臨床 I 期）。

其他靶點(diǎn)如 CLDN-18.2、CD20、c-MET、EGFR 等，也有品種進(jìn)入到臨床，但目前還比較少。

數(shù)據(jù)來源：Insight 數(shù)據(jù)庫

圖片國內(nèi) ADC 研發(fā)持續(xù)火熱

下一個目標(biāo)為 TROP-2 靶點(diǎn)

TROP-2 是人滋養(yǎng)層細(xì)胞表面糖蛋白抗原 2，又名腫瘤相關(guān)鈣離子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子 2（TACSTD2）、表皮糖蛋白 1（EGP-1）、胃腸腫瘤相關(guān)抗原（GA733-1）、表面標(biāo)志物 1（M1S1），是由染色體 1p32 區(qū)域的 Tacstd2 基因編碼表達(dá)的細(xì)胞表面糖蛋白。TROP-2 屬 GA733 蛋白家族，與上皮細(xì)胞黏附分子（EpCAM，又稱 Trop1、TACSTD1）有較高結(jié)構(gòu)序列相似性，同源性達(dá) 49%。研究證明，TROP-2 可能是 EpCAM 信號通路調(diào)節(jié)中的增強(qiáng)子。

與正常的組織細(xì)胞相比，TROP-2 在多種惡性腫瘤細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，而與 TROP-2 表達(dá)的基線水平無關(guān)。目前，靶向 TROP-2 的放射免疫療法、抗體藥物聯(lián)合傳統(tǒng)化療、化學(xué)抑制劑療法及抗體偶聯(lián)藥物正在迅速發(fā)展并逐漸應(yīng)用于臨床研究。

值得注意的是，TROP-2 還是重要的腫瘤發(fā)展因子，其高表達(dá)于多種腫瘤，如胰腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、胃癌、口腔鱗癌、卵巢癌等，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移擴(kuò)散等過程，其高表達(dá)與腫瘤患者生存期縮短及不良預(yù)后密切相關(guān)，因此以 TROP-2 為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物研究具有重要意義。

圖 3.1 Trop2 介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡/增殖信號通路及降低腫瘤細(xì)胞黏附作用/促進(jìn)其侵襲轉(zhuǎn)移

（圖片源：Chin Med Biotechnol, August 2018, Vol. 13, No. 4）

TROP-2 代表藥物：Sacituzumab govitecan

Sacituzumab govitecan，開發(fā)代碼 IMMU-132，開發(fā)公司 Immunomedics（已被吉利德收購），是一種由人源化單抗 hRS7 和細(xì)胞毒素 SN-38（伊立替康的活性代謝產(chǎn)物）偶聯(lián)而成的 ADC，hRS7 是抗滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原（TROP-2）的單克隆抗體，通過 hRS7 結(jié)合 TROP-2 后，能夠內(nèi)化進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，遞送 SN-38 至腫瘤內(nèi)，可有效地增加腫瘤內(nèi)的細(xì)胞毒素濃度，同時降低細(xì)胞毒素在血液循環(huán)系統(tǒng)的血藥濃度。

由于Ⅱ期臨床試驗(yàn)中顯示出良好的治療效果，該品種獲得了 FDA 的突破性療法認(rèn)定，隨后 2020 年獲批上市，為首個靶向 TROP-2 成功上市的 ADC，臨床用于治療轉(zhuǎn)移性或晚期三陰性乳腺癌，適用于至少已經(jīng)使用 ２ 種藥物治療但無效的經(jīng)治患者，商品名 Trodelvy。

國內(nèi)，該品種已授權(quán)給云頂新耀，2021 年 5 月 18 日在國內(nèi)遞交上市申請獲承辦，目前已被證實(shí)納入優(yōu)先審評審批，用于治療接受過至少 2 線既往治療的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌成人患者，最快有望明年下半年國內(nèi)獲批。

圖 4.1 吉利德官網(wǎng)對 Trodelvy 的介紹

（圖片源：https://www.gilead.com/science-and-medicine/medicines）

國產(chǎn) TROP-2 靶向 ADC，科倫第一梯隊(duì)

國內(nèi) TROP-2 靶點(diǎn)的 ADC 品種，除云頂新耀引進(jìn)的 Sacituzumab govitecan 及百奧泰終止的 BAT8003 外，目前主要有 2 款品種進(jìn)展比較快。

圖片來源：Insight 數(shù)據(jù)庫

SKB-264 為科倫博泰研發(fā)，該藥物在美國已獲批 I 期臨床研究，并已在中國啟動 I/II期，擬用于治療 TROP-2 表達(dá)的惡性腫瘤。臨床前研究數(shù)據(jù)表明，SKB-264 在 TROP-2 陽性的乳腺癌、胃癌、肺癌和結(jié)直腸癌動物模型中的抗腫瘤活性顯著，具有良好的安全性和耐受性。

DAC-002，開發(fā)公司為杭州多禧生物，當(dāng)前該品種已獲批臨床，該 ADC 是通過 linker 偶聯(lián)抗微管蛋白 TubulysinB 類似物，臨床擬用于治療 TROP-2 陽性的三陰性乳腺癌、小細(xì)胞肺癌、胰腺癌等實(shí)體腫瘤治療。

此外，還有復(fù)旦張江的 FDA018 和東曜藥業(yè)的重組人源化抗 Trop2 單抗-SN38 偶聯(lián)物正在申報(bào)臨床。

小結(jié)

整體來看，國內(nèi)在研 ADC 藥物中，HER-2 靶點(diǎn)已經(jīng)扎堆；相比之下 Trop2 已有藥物獲批，且短期國內(nèi)在研品種集中度較低，第一梯隊(duì)企業(yè)值得關(guān)注；長遠(yuǎn)來看，全球已有藥物獲批的多個靶點(diǎn)國內(nèi)鮮有企業(yè)布局，已布局的多款藥物尚處于早期臨床，國內(nèi) ADC 藥物研發(fā)還大有可為。

參考文獻(xiàn)：

1. Insight 數(shù)據(jù)庫

2. Chin Med Biotechnol, August 2018, Vol. 13, No. 4

3. https://www.gilead.com/science-and-medicine/medicines

4. 藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺官網(wǎng)