BioMarin是一家全球性的生物技術(shù)公司，致力于為患有嚴(yán)重和危及生命的罕見和超罕見基因疾病的患者開發(fā)和商業(yè)化創(chuàng)新療法。近日，該公司在2021年美國內(nèi)分泌學(xué)會年會（ENDO21）上公布了vosoritide（伏索利肽，BMN111）治療軟骨發(fā)育不全癥（Achondroplasia）兒童患者3期研究開放標(biāo)簽長期擴展部分的數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，在治療的第二年，身高增益（height gain）繼續(xù)維持。

vosoritide是一種每日注射一次的C型利鈉肽（CNP）類似物，用于治療兒童軟骨發(fā)育不全癥（achondroplasia），這是人類中最常見的不成比例的身材矮小。

目前，vosoritide正在接受美國FDA的優(yōu)先審查和歐盟EAM的審查。美國方面，《處方藥用戶收費法》（PDUFA）目標(biāo)日期為2021年8月20日；歐盟方面，CHMP的以及預(yù)計將于2020年6月公布。此前，vosoritide在美國和歐盟已被授予治療軟骨發(fā)育不全癥的孤兒藥資格（ODD）。

如果獲得批準(zhǔn)，vosoritide將成為第一個治療軟骨發(fā)育不全癥的藥物。該藥可治療疾病的根本原因，代表著一個重大醫(yī)學(xué)突破，有潛力對患者的生活產(chǎn)生有意義的影響。

ENDO21年會上公布的開放標(biāo)簽擴展數(shù)據(jù)顯示，兒童在接受vosoritide連續(xù)治療的第2年內(nèi)保持了年生長速度（AGV）的增長。接受vosoritide治療2年的兒童，其基線平均AGV為4.28 cm/年，治療一年后平均AGV為5.71 cm/年，第二年后平均AGV為5.65 cm/年，表明軟骨發(fā)育不全的大部分生長缺陷在治療第2年得到持續(xù)恢復(fù)。兒童的身高z評分也有所提高，這是一種相對于相似人群平均身高的身高衡量標(biāo)準(zhǔn)。

在開放標(biāo)簽擴展組中，從安慰劑轉(zhuǎn)向vosoritide的兒童，治療一年后觀察到與接受vosoritide治療一年后的兒童相似的療效。從安慰劑轉(zhuǎn)向vosoritide治療的兒童，其基線平均AGV為3.99 cm/年，治療1年后平均AGV為5.57cm/年。

接受治療的患者的保留率很高，從最初隨機接受vosoritide治療的患者中，有93%在2年后仍繼續(xù)接受治療。

2年的數(shù)據(jù)表明，vosoritide以15μg/Kg/天的劑量給藥的耐受性良好，沒有新的安全性發(fā)現(xiàn)。大多數(shù)不良事件（AE）是輕微的，沒有嚴(yán)重不良事件被報告為與研究藥物有關(guān)。注射部位反應(yīng)是最常見的藥物相關(guān)不良反應(yīng)，且均為一過性。沒有不良事件與不相稱的骨生長或骨病理有關(guān)。未觀察到有臨床意義的血壓下降或新的安全性發(fā)現(xiàn)。

vosoritide臨床項目研究員、英國蓋伊和圣托馬斯國民保健信托基金會（Guy's and St Thomas'NHS Foundation Trust）臨床遺傳學(xué)家Melita Irving表示：“保持持續(xù)的生長水平很重要，因為它支持vosoritide正在解決軟骨發(fā)育不全的根本原因。vosoritide的臨床項目是穩(wěn)健的，并將通過長期評價繼續(xù)評估對軟骨發(fā)育不全的其他重要醫(yī)療結(jié)果的影響�？偟膩碚f，數(shù)據(jù)是非常令人鼓舞的，這使我們能夠想象vosoritide作為第一個也是唯一一個針對軟骨發(fā)育不全的精確治療藥物的潛力�！�

vosoritide作用機制（點擊圖片查看大圖）

軟骨發(fā)育不全癥是人類中最常見的不成比例的身材矮小，其特征是軟骨內(nèi)骨化減慢，導(dǎo)致長骨、脊柱、面部和顱底不成比例的短小和結(jié)構(gòu)紊亂。這種情況是由成纖維細(xì)胞生長因子受體3基因（FGFR3）突變引起的，F(xiàn)GFR3是骨生長的負(fù)調(diào)節(jié)因子。

除了不成比例的身材矮小，軟骨發(fā)育不全癥患者可能會經(jīng)歷嚴(yán)重的健康并發(fā)癥，包括大孔壓迫、睡眠呼吸暫停、彎腿、面部發(fā)育不全、下背部永久性擺動、椎管狹窄和反復(fù)的耳部感染。其中一些并發(fā)癥可能導(dǎo)致需要進行侵入性手術(shù)，如脊髓減壓和伸直彎曲的雙腿。此外，研究顯示每個年齡段的死亡率都在增加。

超過80%的軟骨發(fā)育不全癥兒童的父母都是中等身材，并且疾病是由自發(fā)基因突變所引起的。全球軟骨發(fā)育不全癥的發(fā)病率，約為25000例活產(chǎn)兒中有一例。

vosoritide是一種從天然人肽中衍生出來的C型利鈉肽（CNP）類似物，是一種有效的軟骨內(nèi)骨化刺激劑。天然人肽是骨骼生長的正向調(diào)節(jié)因子。vosoritide與特定受體結(jié)合，啟動抑制過度活躍的FGFR3通路的細(xì)胞內(nèi)信號。

目前，vosoritide正被評估用于生長板（growth plate）仍處于“開放”狀態(tài)的兒童，通常是18歲以下的兒童，這些患者約占軟骨發(fā)育不全癥患者的25%。在美國、歐洲、拉丁美洲、中東和大部分亞太地區(qū)，目前還沒有獲得監(jiān)管批準(zhǔn)用于治療軟骨發(fā)育不全癥的藥物。

原文出處：BioMarin Announces Oral Presentation at ENDO2021, the Endocrine Society's Annual Meeting, with Data Demonstrating 2 Years of Treatment Benefit in Children with Achondroplasia Treated with Vosoritide

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