再鼎醫(yī)藥（Zai Lab）合作伙伴MacroGenics是一家專注于開發(fā)和商業(yè)化創(chuàng)新性單克隆抗體療法治療癌癥的生物制藥公司。近日，該公司宣布，評估Margenza（margetuximab-cmkb）治療乳腺癌的關鍵性3期SOPHIA研究（NCT02492711）的結果已發(fā)表于JAMA Oncology。結果顯示，在先前接受過多種抗HER2方案治療的轉移性HER2陽性乳腺癌患者中，與赫賽汀+化療相比，Margenza+化療將疾病進展或死亡風險顯著降低了24%。

2020年12月，美國FDA批準Margenza，聯(lián)合化療方案，用于已接受過2種或多種抗HER2方案治療、其中至少一種用于治療轉移性疾病的轉移性HER2陽性乳腺癌成人患者。MacroGenics預計，Margenza將于2021年3月在美國上市。

值得一提的是，Margenza是第一個在頭對頭3期臨床試驗中與羅氏王牌生物制劑Herceptin（赫賽汀，通用名：trastuzumab，曲妥珠單抗）相比顯著改善無進展生存期（PFS）的HER2靶向療法，該藥的批準上市，將為HER2陽性轉移性乳腺癌患者群體帶來一種新的治療選擇。

Margenza是MacroGenics管線中獲得監(jiān)管批準的第一個產品，其活性藥物成分為margetuximab，這是采用MacroGenics專有Fc優(yōu)化技術平臺開發(fā)的一種靶向阻斷HER2蛋白的新型Fc結構域優(yōu)化免疫增強單克隆抗體。margetuximab具有與曲妥珠單抗相似的HER2結合和抗增殖作用，同時其工程化的Fc結構域能夠增強免疫系統(tǒng)的參與。

2018年11月底，再鼎醫(yī)藥與MacroGenics達成戰(zhàn)略合作，獲得了3款免疫腫瘤學產品在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化權利，其中就包括margetuximab。

SOPHIA是一項頭對頭、隨機、開放標簽研究，正在評估m(xù)argetuximab+化療相對于曲妥珠單抗+化療治療HER2陽性轉移性乳腺癌患者的療效和安全性。入組研究的患者必須在轉移性疾病治療中接受過至少2種HER2靶向療法，或接受過帕妥珠單抗（新）輔助治療和至少一種HER2靶向療法治療轉移性疾病，轉移性疾病中總的療法不超過3種療法。該研究共入組了536例患者，這些患者之前均已接受過Herceptin（赫賽汀，曲妥珠單抗）和Perjeta（perturbation，帕妥珠單抗）治療，約90%患者還接受過Kadcyla（ado-曲妥珠單抗 emtansine）治療。研究中，這些患者以1:1比例被隨機分配進入2個治療組，接受每3周一次靜脈輸注15mg/kg劑量margetuximab（n=266）或每3周一次靜脈輸注6mg/kg（或8mg/kg的負荷劑量）曲妥珠單抗（n=270），同時接受4種化療藥物中的一種（卡培他濱、艾立布林、吉西他濱、長春瑞濱，劑量按標準劑量）治療。

結果顯示，研究達到無進展生存期（PFS）主要終點：與曲妥珠單抗+化療組相比，margetuximab+化療組疾病進展或死亡風險顯著降低24%（中位PFS：5.8個月 vs 4.9個月；HR=0.76；95%CI:0.59-0.98；p=0.033）。該研究入組的患者中，約85%攜帶CD16A（FcγRIIIa）158F等位基因，該等位基因與曲妥珠單抗和其他抗體療法的臨床反應降低相關。在這一預先指定的探索性亞組中，與曲妥珠單抗+化療組相比，margetuximab+化療組疾病進展或死亡風險降低32%（中位PFS：6.9個月 vs 5.1個月；HR=0.68；95%CI:0.52-0.90；p=0.005）。次要終點總緩解率（ORR）方面，margetuximab+化療組為22%（95%CI:17.3-27.7%），曲妥珠單抗+化療組為16%（95%CI:11.8-21.0%）。

2019年12月在圣安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）上公布的第二次中期總生存期（OS）分析是截止2019年9月發(fā)生了270個事件后開展的（點擊查看）。在意向性治療（ITT）群體中，與曲妥珠單抗+化療組相比，margetuximab+化療組中位OS延長了1.8個月（21.6個月 vs 19.8個月，HR=0.885；95%CI:0.693-1.130，p=0.326）。該研究的一項預先指定的探索性目標是評估CD16A等位基因變異對margetuximab活性的影響，結果顯示在攜帶CD16A 158F等位基因的患者中，與曲妥珠單抗+化療組相比，margetuximab+化療組中位OS延長了4.3個月（23.7個月 vs 19.4個月，HR=0.793；95%CI:0.607-1.035，p=0.087）。在CD16A 158V等位基因純合的約15%患者中，曲妥珠單抗組表現(xiàn)優(yōu)于margetuximab組。

最終的OS分析預計在2021年下半年進行。研究中，margetuximab+化療的安全性與曲妥珠單抗+化療具有可比性。margetuximab組與曲妥珠單抗組相比輸注相關反應更為常見（13% vs 3%），大多是1或2級，并與首次給藥相關。

人表皮生長因子受體2（HER2）是一種存在于某些癌細胞表面的蛋白質，能促進腫瘤生長，并與侵襲性疾病和預后不良有關。大約15-20%的乳腺癌病例是HER2陽性。以HER2為靶點的單克隆抗體（mAb）大大改善了HER2陽性乳腺癌患者的預后，目前已成為早期和晚期乳腺癌的標準治療方法。然而，對于接受這些藥物治療病情進展的轉移性乳腺癌患者而言，目前還沒有批準的HER2靶向療法。對于復發(fā)性或難治性患者，推薦使用持續(xù)的HER2阻斷，但在三線和超出三線治療之外還沒有批準的治療方法，在使用曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和ado-trastuzumab memtansine（T-DM1）疾病進展后也沒有制定標準護理。

除了探索margetuximab在乳腺癌中的潛力之外，MacroGenics公司也正在與默沙東合作，將margetuximab與PD-1腫瘤免疫療法Keytruda聯(lián)合用藥，通過同時調動先天免疫和適應性免疫治療HER2陽性胃食管癌患者。

2020年7月，雙方公布了margetuximab+Keytruda治療HER2陽性晚期胃食管腺癌（GEA）II期研究（CP-MGAH22-0，NCT02689284）結果，數(shù)據顯示，中位隨訪19.9個月：（1）在整個人群中，客觀緩解率（ORR）為18%、疾病控制率（DCR）為53%、中位無進展生存期（PFS）為2.7個月、中位總生存期（OS）為12.5個月；（2）在HER2高表達（HER2 IHC3陽性）和PD-L1陽性的雙陽性亞組患者中，ORR為44%、DCR為72%、PFS中位數(shù)為4.8個月、OS中位數(shù)為20.5個月；（3）在HER2擴增（HER2amp）陽性/HER2 IHC3陽性/PD-L1陽性的三陽性亞組患者中，ORR為60%、DCR為80%。

與先前關于margetuximab在其他腫瘤類型中的研究一致，該研究中對治療的GEA患者樣本進行的相關分析顯示抗HER2特異性T細胞免疫增強，提示先天性和適應性免疫反應的參與潛力。

原文出處：MacroGenics Announces Publication of SOPHIA Trial Results for MARGENZA? in JAMA Oncology

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