1月10日，BioMarin宣布，其在研基因療法valoctocogene roxaparvovec治療重癥A型血友病全球性III期研究（ GENEr8-1）取得積極頂線結(jié)果。該研究是迄今為止全球規(guī)模最大一次基因療法III期研究，共招募134例受試者，所有受試者均接受valoccogene roxaparvovec單劑量治療，并完成了一年或更長時間的隨訪。

GENEr8-1 研究平均隨訪時間為71.6周，在114例參與非干預性研究受試者中（受試者在入組前進行為至少期6個月的隨訪，以評估接受預防性輸注FVIII（凝血因子VIII）后出血情況、FVIII用量以及生活質(zhì)量情況），主要終點年化出血率(ABR)分析結(jié)果顯示，單劑量valoccogene roxaparvovec可顯著降低ABR達84%?；颊吣瓿鲅录l(fā)生次數(shù)由前期收集的4.8次(中位值2.8)降低至0.8次(中位值0.0) (p＜0.0001)，80%受試者在接受治療5周后不再出現(xiàn)出血癥狀。

此外，valoctocogene roxaparvovec可顯著降低受試者FVIII年輸注率達99%?；颊逨VIII年輸注次數(shù)由135.9次 (中位值128.6) 、降低至 2.0 次(中位值0.0) （p＜0.0001）。

接受valoctocogene roxaparvovec治療1年后，mITT人群（n=132）使用顯色底物(CS)法測量的平均內(nèi)源性FVIII表達水平為43.6 (SD 45.3，中位值24.2) IU/dL，該檢測結(jié)果支持臨床觀察到的出血現(xiàn)象的減少和FVIII輸注率的降低。在17例接受valoctocogene roxaparvovec至少2年治療受試者中，內(nèi)源性FVIII表達水平由第一年末的42.2 (SD 50.9, 中位值23.9) IU/dL下降至第2年末的24.4 (SD 29.2, 中位值14.7) IU/dL，表現(xiàn)出持續(xù)止血效果，ABR為0.9(中位值0.0)次。

Valoctocogene roxaparvovec在所有受試者中安全性良好，無患者出現(xiàn)FVIII抑制或血栓栓塞事件。其中1例受試者失訪。輸注相關(guān)反應(yīng)可以通過控制輸液速度有效地減輕。最常見不良事件(AE)為ALT升高，發(fā)生率為86%（115例），其他常見AE包括頭痛(51例，38%)、惡心(50例，37%)、AST升高(47例，35%)、關(guān)節(jié)痛(38例，28%)和疲勞(37例，27%)。

去年8月，F(xiàn)DA就 BioMarin提供的III期研究中期數(shù)據(jù)（為期26周）和 I/II期研究的3年數(shù)據(jù)給與否決，要求其提供III期研究所有受試者為期2年的療效數(shù)據(jù)。目前，BioMarin 正在與FDA進行溝通，以期使valoctocogene roxaparvovec治療重癥A型血友病適應(yīng)癥獲得批準。此外，BioMarin計劃在與EMA討論后，于2021年第二季度向EMA重新提交MAA申請。此前FDA曾授予valoctocogene roxaparvovec突破性療法認定、治療嚴重A型血友病孤兒藥資格。

Valoctocogene roxaparvovec是一種使用AAV5病毒載體遞送表達凝血因子VIII的轉(zhuǎn)基因的基因療法，其優(yōu)勢在于可能只需要一次治療就能獲得表達凝血因子VIII的基因，從而不再需要長期接受預防性凝血因子注射。

密歇根大學病理學系兒科和傳染性疾病醫(yī)學研究教授Steven W. Pipe博士表示，這是首個證明基因療法在減輕ABR具有臨床優(yōu)越性的研究，這些數(shù)據(jù)讓我們對這一突破性替代療法充滿信心，使我們距離一種潛在的新的治療選擇更近了一步，以滿足A型血友病患者尚未滿足的醫(yī)療需求。這些數(shù)據(jù)為valoccogene roxaparvovec基因治療A型血友病提供了更多科學性臨床證據(jù)，并使之成為該疾病一種潛在新的治療模式。

血友病是一種X染色體連鎖的隱性遺傳性出血性疾病，可分為血友病A和血友病B兩種。其中，血友病A為凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏，約占所有血友病患者中的80%-85%，患者需終生用藥。其主要臨床表現(xiàn)為頻繁的嚴重出血，多發(fā)于關(guān)節(jié)，可能導致關(guān)節(jié)嚴重受損。預防治療是A型血友病患者首選治療方式，但患者需接受頻繁靜脈注射治療，并且有些接受預防治療的患者仍會出現(xiàn)出血事件。