百時美施貴寶（BMS）日前宣布，在與美國FDA溝通后，決定撤回Opdivo藥物在美獲批治療小細(xì)胞肺癌（SCLC）的適應(yīng)癥批準(zhǔn)。

2018年8月，Opdivo成為了第一個獲得FDA批準(zhǔn)的小細(xì)胞肺癌PD-1/L1藥物。根據(jù)當(dāng)時CheckMate032研究結(jié)果顯示，接受Opdivo的復(fù)發(fā)性局限期或廣泛期SCLC患者ORR（客觀緩解率）達(dá)到了12%。對于Opdivo治療有效的患者，大多數(shù)可以獲得長達(dá)17.9個月的DOR（緩解持續(xù)時間）?？傮w而言，患者接受Opdivo治療的耐受性良好。然而，隨后在不同治療環(huán)境下的2項確證性研究，該藥物都沒有達(dá)到主要的試驗終點。

2018年10月，BMS宣布Opdivo臨床試驗CheckMate-331失敗。CheckMate-331是一項大型的III期臨床研究，比較了Opdivo與化療二線治療小細(xì)胞肺癌的療效。試驗結(jié)果顯示，Opdivo治療組的患者中位總生存期竟然比化療組要短（7.5個月vs. 8.4個月），同時Opdivo組的客觀緩解率也只有14%，中位無進展生存期更是只有1.4個月。相比之下，化療組患者的客觀緩解率達(dá)到了16%，中位無進展生存期為3.8個月。

2018年11月，該藥物再次遭遇試驗失敗的挫折。在針對一線鉑類化療后未出現(xiàn)疾病進展的廣泛期SCLC患者的CheckMate-451研究中，Opdivo聯(lián)合CTLA-4抑制劑Yervoy（ipilimumab）的治療與安慰劑相比，也沒有達(dá)到試驗的主要終點。試驗結(jié)果顯示，Opdivo與Yervoy聯(lián)合治療比安慰劑的療效更加糟糕。經(jīng)過9個月的患者隨訪，聯(lián)合療法組患者的總體存活率相比安慰劑組也沒有得到明顯延長的結(jié)果。安慰劑組患者的總生存率為9.6個月，而聯(lián)合治療僅為9.2個月。除了組合治療結(jié)果之外，與安慰劑相比，Opdivo單藥治療也沒能延長患者總體存活時間。

在當(dāng)時，Opdivo獲批的確幫助美國小細(xì)胞肺癌患者增加了治療選擇。據(jù)美國癌癥協(xié)會的數(shù)據(jù)，美國肺癌患者中大約84％為非小細(xì)胞肺癌，而其余的為小細(xì)胞肺癌。絕大多數(shù)小細(xì)胞肺癌患者在被診斷時都處于廣泛期。因為小細(xì)胞肺癌確診時腫瘤很可能已經(jīng)發(fā)生了廣泛擴散，小細(xì)胞肺癌往往很難治愈。隨著Opdivo多次試驗接連失敗，業(yè)內(nèi)人士開始對該藥物繼續(xù)維持小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥的批準(zhǔn)抱持懷疑的態(tài)度,也引發(fā)了外界對該藥物發(fā)展前景的擔(dān)憂。

FDA加速批準(zhǔn)藥物的目的，是將針對嚴(yán)重疾病的創(chuàng)新藥物更快地推向市場。在這種途徑下獲批的藥物，必須在未來的驗證性試驗中，證明藥物確實存在足夠的治療收益。不過，F(xiàn)DA很少在確認(rèn)性試驗失敗后采取撤銷藥物批準(zhǔn)的決定。比如羅氏Tecentriq在IMVigor-211試驗失敗后，仍保留了膀胱癌的適應(yīng)癥批準(zhǔn)。

但是在某些情況下，即使FDA沒有采取任何行動，制藥商也可能認(rèn)為進一步推廣失敗的藥物毫無意義。2019年，禮來制藥就在3期試驗宣告失敗后，宣布將治療晚期軟組織肉瘤的Lartruvo從市場上撤出。

競爭對手方面，默沙東Keytruda于2019年6月獲得了小細(xì)胞肺癌的加速批準(zhǔn)，批準(zhǔn)的原因是基于KEYNOTE-158和KEYNOTE-028試驗的積極數(shù)據(jù)。然而今年1月，該藥物III期臨床試驗KEYNOTE-604也遭遇了挫折，試驗結(jié)果顯示Keytruda聯(lián)合化療（依托泊苷+鉑類藥物）治療廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）可以提高患者的進展生存期（PFS），但總生存期（OS）并沒有達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義上的改善。

相比之下，與化學(xué)療法聯(lián)合使用的羅氏Tecentriq也被批準(zhǔn)用于小細(xì)胞肺癌的一線治療，組合療法可將死亡風(fēng)險降低30％。阿斯利康的Imfinzi也于去年3月獲批，組合療法可改善患者死亡風(fēng)險27％。

參考來源：

1.Opdivo's in small cell lung cancer no more as Bristol Myers pulls out after trial failure

2.Bristol-Myers Squibb Pulls Small Cell Lung Cancer Indication for Opdivo