在過去的幾十年里，科學家們已經(jīng)確定了導致神經(jīng)退行性疾病的生物途徑，并開發(fā)了針對這些途徑的有前途的分子制劑。然而，將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床批準的治療方法的進展速度要慢得多，部分原因是人們在將治療藥物穿過血腦屏障（blood-brain barrier, BBB）并送入大腦方面所面臨的挑戰(zhàn)。

為了促進治療藥物成功地遞送到大腦，來自美國布萊根婦女醫(yī)院和波士頓兒童醫(yī)院的研究人員在一項新的研究中，構(gòu)建出一種納米顆粒平臺，它在小鼠中可以促進將封裝的藥物有效地遞送到物理上被破壞或完整的BBB中。在創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）的小鼠模型中，他們觀察到這種遞送系統(tǒng)在大腦中的累積量是傳統(tǒng)遞送方法的三倍，而且治療效果也很好，這可能為治療眾多神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供了可能性。相關研究結(jié)果發(fā)表在2021年1月1日的Science Advances期刊上，論文標題為“BBB pathophysiology–independent delivery of siRNAin traumatic brain injury”。

以前開發(fā)的將治療藥物遞送到TBI發(fā)生后的大腦中的方法依賴于頭部物理損傷后的短暫時間窗口，此時BBB暫時被破壞。然而，在被破壞的BBB在幾周內(nèi)受到修復后，醫(yī)生缺乏有效的藥物遞送工具。

論文共同通訊作者、布萊根婦女醫(yī)院麻醉學、圍手術期與疼痛醫(yī)學系納米醫(yī)學中心助理生物工程師Nitin Joshi博士說，“無論大分子還是小分子治療劑都很難穿過BBB。我們的解決方案是將治療劑封裝到具有精確工程化表面特性的生物相容性納米顆粒中，使得它們在治療上有效地遞送到大腦中，與BBB的狀態(tài)無關?！?

該技術可使醫(yī)生能夠治療與TBI相關的繼發(fā)性損傷，這些繼發(fā)性損傷可能會導致阿爾茨海默病、帕金森病和其他神經(jīng)退行性疾病，這些疾病有可能會在BBB愈合后的數(shù)月和數(shù)年內(nèi)發(fā)生。

論文共同通訊作者、布萊根婦女醫(yī)院麻醉學、圍手術期與疼痛醫(yī)學系的Jeff Karp博士說，“為了能夠在沒有炎癥的情況下穿過BBB遞送治療劑，這在某種程度上一直是該領域的最高目標。我們的極其簡單的方法適用于許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病，在這些疾病中，有望將治療藥物遞送到大腦?！?

論文共同通訊作者、波士頓兒童醫(yī)院急診醫(yī)學部的Rebekah Mannix博士進一步強調(diào)，BBB阻止將治療藥物遞送到中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中，用于治療各種急性和慢性疾病。她說，“這篇論文所開發(fā)的技術可以實現(xiàn)大量不同藥物的遞送，包括抗生素，抗腫瘤藥物和神經(jīng)肽。這可能會引發(fā)對許多發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病的治療變革?！?

這項研究中使用的治療藥物是一種小干擾RNA（siRNA）分子，旨在抑制tau蛋白的表達，而tau蛋白被認為在神經(jīng)變性中起關鍵作用。聚乳酸-羥基乙酸共聚物（Poly(lactic-co-glycolic acid)，即PLGA，是一種可生物降解和生物相容性的聚合物，用于美國食品藥物管理局（FDA）批準的幾種現(xiàn)有產(chǎn)品中，被用作納米顆粒的基礎材料。這些研究人員系統(tǒng)性地設計和研究了所制作出的納米顆粒的表面特性，以最大限度地提高其在健康小鼠中完整的、未受損的BBB的穿透力。這導致確定了一種獨特的納米顆粒設計，最大限度地提高了封裝的siRNA在完整的BBB中的遞送，并顯著提高了腦細胞的吸收。

在通過這種新型遞送系統(tǒng)給送抑制tau蛋白的siRNA的TBI小鼠中觀察到tau的表達減少了50%，無論這種治療制劑是在被破壞的BBB的短暫時間窗口內(nèi)還是超過這個短暫時間窗口給送，都是如此。相比之下，在通過傳統(tǒng)遞送系統(tǒng)給送siRNA的小鼠中，tau沒有受到影響。

論文第一作者、布萊根婦女醫(yī)院麻醉學、圍手術期與疼痛醫(yī)學系的Wen Li博士說，“除了證明這種新型平臺將藥物遞送到大腦的實用性外，這篇論文還首次系統(tǒng)性地調(diào)節(jié)表面化學特性和涂層密度，以便調(diào)整納米顆粒穿過具有緊密連接的生物屏障的能力?！?

除了靶向tau之外，這些研究人員還在研究使用這種新型遞送平臺攻擊其他靶標。Karp說，“對于臨床轉(zhuǎn)化，我們希望不局限于tau，以驗證我們的系統(tǒng)可以適應其他靶標。我們使用TBI模型來探索和開發(fā)這項技術，但基本上任何研究神經(jīng)系統(tǒng)疾病的人都可能發(fā)現(xiàn)這項研究的好處。我們的研究工作是艱巨的，但我認為這為我們向多個治療靶標推進提供了重要的動力，并有潛力推進到人體測試?！?

參考資料：

1.Wen Li et al. BBB pathophysiology–independent delivery of siRNA in traumatic brain injury.Science Advances, 2021, doi:10.1126/sciadv.abd6889.

2.Nanoparticle drug-delivery system developed to treat brain disorders

https://medicalxpress.com/news/2021-01-nanoparticle-drug-delivery-brain-disorders.html