新聞事件

今天美國(guó)生物技術(shù)公司Calithera宣布其主打產(chǎn)品、谷氨酰胺酶抑制劑 telaglenastat (CB-839)在一個(gè)叫做Cantata的腎癌二期臨床錯(cuò)過(guò)試驗(yàn)一級(jí)終點(diǎn)。這個(gè)試驗(yàn)招募444位二線以后RCC患者，在Exelixis的Cabometyx 比較telaglenastat與安慰劑對(duì)PFS的影響，結(jié)果兩組無(wú)差異（9.3對(duì)9.2個(gè)月，未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著區(qū)分）。這個(gè)產(chǎn)品還有一個(gè)與K藥組合在KEAP1/NRF2變異肺癌叫做Keapsake的臨床試驗(yàn)在進(jìn)行， 但第一適應(yīng)癥失敗顯然不是什么好事。受此消息影響CALA今天下滑45%，并宣布裁員35%。

藥源解析

腫瘤為了維持其高消費(fèi)必須重新改造細(xì)胞的代謝系統(tǒng)，除了平衡能量和建筑材料需求也產(chǎn)生一些免疫抑制、促進(jìn)生長(zhǎng)的信號(hào)分子。氨基酸是生命過(guò)程中最重要的原材料之一，氨基酸代謝產(chǎn)物是生命體尋找新功能的重要去處、估計(jì)也是參與真人秀篩選最多的內(nèi)源性物質(zhì)之一，所以氨基酸代謝被腫瘤拉下水也就不奇怪了。PD-1之后最重要的一個(gè)免疫調(diào)控劑IDO抑制劑就是抑制降解色氨酸降解產(chǎn)物的生成。Epacadostat失敗后IDO基本淡出制藥界視野，但其它氨基酸代謝酶依然有不小吸引力、包括IDO下游的色氨酸降解產(chǎn)物犬尿氨酸代謝酶。CALA的平臺(tái)主要是干擾這些氨基酸代謝，其中精氨酸水解酶抑制劑CB1158是和IDO領(lǐng)頭羊Incyte合作開(kāi)發(fā)的。

RCC是一個(gè)代謝失調(diào)比較顯著的腫瘤，telaglenastat干擾腫瘤細(xì)胞對(duì)谷氨酸的依賴(lài)。今天這個(gè)試驗(yàn)沒(méi)有篩選變異人群，而Keapsake要求NRF2變異。谷氨酰胺酶是谷胱甘肽合成的重要調(diào)節(jié)酶，而谷胱甘肽是細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵的還原物質(zhì)，對(duì)控制細(xì)胞內(nèi)的氧化物濃度非常重要。生物大分子有很多可以被氧化的基團(tuán)如蛋白的巰基、DNA、RNA等，而氧化可以大幅度改變這些生物分子的功能。比如巰基被氧化就失去了親核功能，所以氧化還原是調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)生態(tài)系統(tǒng)的一個(gè)主要機(jī)制。KEAP1/NRF2系統(tǒng)是細(xì)胞應(yīng)對(duì)外界壓力的主要調(diào)節(jié)器之一，Reata的Nrf2激活劑平臺(tái)產(chǎn)出了幾個(gè)接近上市的罕見(jiàn)病藥物。約20%肺癌患者有這條通路變異、導(dǎo)致谷胱甘肽失調(diào)。這是為什么雖然今天RCC失敗但CALA依然對(duì)NRF2變異肺癌有信心的原因。

氨基酸除了代謝酶是個(gè)切入點(diǎn)外其轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制也是干預(yù)目標(biāo)，如賴(lài)氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC75A5也是一個(gè)治療靶點(diǎn)、尤其是某些乳腺癌。但是干擾腫瘤代謝不比直接關(guān)閉細(xì)胞增長(zhǎng)激酶的激酶抑制劑或定點(diǎn)爆破的ADC、是一個(gè)繞彎比較多的復(fù)雜策略，目前成功案例有限。最成功的應(yīng)該是IDH抑制劑，但盡管通過(guò)AA途徑上市后面的驗(yàn)證三期臨床效果欠佳。RCC雖然最近幾年標(biāo)準(zhǔn)療法改變的眼花繚亂，但機(jī)理還是基本局限在血管生成抑制劑、mTOR、和PD-1，新機(jī)理藥物肯定是需要的。CALA這個(gè)失敗不僅令自己大傷元?dú)?，未能擰動(dòng)氨基酸代謝這顆螺絲對(duì)該研究方向也是一個(gè)遺憾。