在蛋白降解劑方面，研究人員已經(jīng)了解如何利用人體的天然蛋白回收系統(tǒng)來降解導(dǎo)致疾病的蛋白。工程化改造的小分子藥物可以利用人體泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）降解靶蛋白，相較其他方法具有高活性、高選擇性，催化降解作用模式，靶向不可成藥靶點(diǎn)等優(yōu)勢。

少數(shù)蛋白降解劑已經(jīng)達(dá)到臨床階段，隨著新分子和新機(jī)制不斷的被發(fā)現(xiàn)，還將有更多新管線出現(xiàn)。到目前為止，蛋白降解劑主要集中在癌癥的治療上，這是因?yàn)榘┘?xì)胞中通常存在明顯的靶標(biāo)，蛋白降解劑最終同樣可以應(yīng)用于其他疾病，例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病等。前段時(shí)間，Genetic Engineering and Biotechnology News網(wǎng)站發(fā)布了文章Targeted Protein Destruction: Advances in PROTACs Other Degraders，盤點(diǎn)了蛋白降解劑在過去一年中新的發(fā)展趨勢。

1. 開發(fā)/優(yōu)化新的降解物分子

PROTAC（蛋白靶向降解嵌合體）蛋白降解劑利用人體的天然蛋白回收系統(tǒng)來降解導(dǎo)致疾病的蛋白。PROTAC蛋白降解劑能夠招募E3連接酶，為靶標(biāo)蛋白裝上泛素的標(biāo)簽，引導(dǎo)這些蛋白被蛋白酶體降解。在靶標(biāo)蛋白被降解之后，PROTAC蛋白降解劑會(huì)被釋放并且可以重新被用于降解其它靶標(biāo)蛋白。PROTAC目前是一個(gè)機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存的賽道。

以C4 Therapeutics為代表，多家公司致力于創(chuàng)新蛋白降解劑的開發(fā)和優(yōu)化。C4 Therapeutics主要涵蓋兩種蛋白降解劑：第一類稱為MonoDACs，是一種單功能降解活化化合物，也被稱作“分子膠”。通過與E3連接酶結(jié)合并在E3連接酶上形成新的區(qū)域，可以增強(qiáng)E3連接酶與靶蛋白的結(jié)合。第二類稱為BiDACs，是雙功能降解活化化合物，又被稱為“異雙功能降解子”，分子的一端與致病靶蛋白結(jié)合，另一端與E3連接酶結(jié)合。 目前絕大多數(shù)PROTAC屬于BiDACs的范圍。

“與BiDAC相比，MonoDAC往往分子更小，在簡化開發(fā)流程方面更具優(yōu)勢。然而，MonoDAC更依賴蛋白質(zhì)間的相互作用，使得它們可選擇靶標(biāo)蛋白的范圍相對較窄?！盋4 Therapeutics的首席科學(xué)官Stewart Fisher博士在文章中提到。

2. 擴(kuò)大可選擇E3連接酶的種類

目前蛋白降解劑療法中常利用的E3連接酶有兩種，分別是cereblon和VHL連接酶。然而，某些癌細(xì)胞可以降低cereblon和VHL連接酶的表達(dá)水平，降低蛋白降解劑的療效。此外，某些蛋白質(zhì)也無法通過cereblon和VHL連接酶降解。因此，有必要開發(fā)cereblon和VHL連接酶之外的E3連接酶。

2020年10月，Cullgen公司在藥物化學(xué)雜志Journal of Medicinal Chemistry上發(fā)表關(guān)于發(fā)現(xiàn)TRK選擇性蛋白降解劑候選藥的文章。TRK全稱是神經(jīng)營養(yǎng)因子受體酪氨酸激酶，TRK變異后產(chǎn)生的融合蛋白被發(fā)現(xiàn)廣泛存在于多種人類惡性腫瘤中，包括肺癌、結(jié)直腸癌和軟組織肉瘤。文章中，Cullgen公司開發(fā)了兩個(gè)全新的TRK靶向蛋白降解劑：CG416和CG428，意在解決患者服用TRK抑制劑過程中出現(xiàn)的副作用和耐藥問題。

3. 改進(jìn)位點(diǎn)準(zhǔn)確性

發(fā)展除cereblon和VHL連接酶外的其他E3連接酶，還可以擴(kuò)展PROTAC靶向位點(diǎn)的范圍。例如，當(dāng)靶標(biāo)蛋白是一個(gè)膜蛋白的時(shí)候，使用靶向膜蛋白的E3連接酶會(huì)比使用位于細(xì)胞核中的E3連接酶效果好。Progenra公司就在做這方面的嘗試，該公司利用自己的專有平臺(tái)UbiPro，發(fā)現(xiàn)了一系列E3連接酶和去泛素化酶（UPS中的另一組酶）。其在研產(chǎn)品之一可以靶向癌癥中常見膜蛋白靶點(diǎn)K-Ras。

4. 繞過E3連接酶體系

使用特定的E3連接酶會(huì)限定目標(biāo)蛋白的選擇范圍，Amphista Therapeutics公司則采取了一種不同的策略。公司首席科學(xué)官Ian Churcher博士在文章中說到：“如果讓底物足夠接近泛素蛋白酶體系統(tǒng)，并且接近足夠長的時(shí)間，底物也會(huì)被降解。這是我們所采用的策略”。Amphista公司設(shè)計(jì)了多個(gè)“磁鐵”配體，可招募多個(gè)UPS蛋白，激活多個(gè)平行降解途徑。這種方法使得癌癥更不容易產(chǎn)生耐藥性。公司目前正在利用這些新機(jī)制開發(fā)兩類小分子藥物：一類招募去泛素化酶，而另一個(gè)直接招募蛋白酶體。Amphista計(jì)劃在2023年開展首個(gè)相關(guān)臨床試驗(yàn)。

我們期待不遠(yuǎn)的將來，在這個(gè)全新的賽道上，新的蛋白降解劑能夠不斷涌現(xiàn)，有更多新藥好藥問世，為廣大病患帶去福音。

參考資料：

[1] Targeted Protein Destruction: Advances in PROTACs Other Degraders. Retrieved Jan 4, 2021, from https://www.genengnews.com/insights/trends-for-2020/targeted-protein-destruction-advances-in-protacs-other-degraders/