眾所周知，在諸如動脈粥樣硬化等疾病中，膽固醇在血管中的沉積是有害的，類似的問題同樣也發(fā)生在諸如多發(fā)性硬化癥等神經(jīng)性疾病中，在這種疾病中，富含膽固醇的髓鞘在再生過程中會發(fā)生缺陷，吞噬細胞從有缺陷的髓鞘中回收膽固醇的正常功能會受到損傷，進而導致泡沫細胞的產(chǎn)生，這些細胞實際上會因膽固醇過多而發(fā)生窒息。截至目前為止，研究人員并不清楚到底是什么樣的機制阻斷了吞噬細胞對膽固醇的再次吸收。近日，一篇刊登在國際雜志Nature Neuroscience上題為“Microglia facilitate repair of demyelinated lesions via post-squalene sterol synthesis”的研究報告中，來自馬克斯普朗克研究所等機構(gòu)的科學家們通過研究發(fā)現(xiàn)，吞噬細胞中膽固醇的合成在這一循環(huán)工程中扮演著非常重要的角色，膽固醇合成的藥理學支持或能改進小鼠大腦病變部位的再生過程，相關研究發(fā)現(xiàn)或能幫助科學家們改變治療諸如多發(fā)性硬化癥等髓磷脂疾病的治療手段。

就好像一串珠子一樣，富含膽固醇和脂質(zhì)的髓鞘會覆蓋在神經(jīng)纖維上并在神經(jīng)纖維上保持絕緣，從而就能隔絕并有效傳遞沖動。我們都知道，一串珠子會發(fā)生斷裂，但只有這些貴重的珠子不能重復使用、并損壞吸塵器且永久停留在地板上時才有引發(fā)一系列問題。這種情況普遍存在于慢性腦部病變中，即髓鞘會永久性地消失，而與巨噬細胞密切相關的小膠質(zhì)細胞則是大腦中的清道夫細胞，就像上面所提及的吸塵器一樣。

在人的一生中，單一的髓鞘會被替換，在正常的再生過程中，清道夫細胞會攝入來自缺陷髓鞘的膽固醇和其它脂質(zhì)以便其能被回收并用于修復組織，這種高效的修復機制可能會一直發(fā)生在健康的個體中。

促進膽固醇的合成會支持膽固醇的循環(huán)再利用

文章中，研究者Saher及其同事調(diào)查了在生理學和病理學狀況下膽固醇和其它脂質(zhì)在機體神經(jīng)系統(tǒng)中所扮演的關鍵角色，通過進行聯(lián)合研究，研究人員調(diào)查了在髓鞘再生過程中，大腦中多種細胞類型是如何處理膽固醇的。研究人員通過基因敲除小鼠大腦中一種細胞類型中的膽固醇合成過程，隨后研究敲除該過程中對小鼠大腦髓鞘再生的影響效應，他們發(fā)現(xiàn)，大腦中清道夫細胞中膽固醇合成缺陷的突變小鼠的行為表現(xiàn)地非常讓科學家們意外，其仍然能從退化的髓鞘中吸收膽固醇但卻不能對其進行回收。而且許多小膠質(zhì)細胞能夠轉(zhuǎn)化成為泡沫細胞，并最終因攝入過多的膽固醇而發(fā)生死亡，髓鞘的再生能力被明顯降低了，于是研究人員就想知道為何吞噬細胞會阻斷制造可再次利用的膽固醇。

研究者表示，一種名為鏈甾醇（desmosterol）的膽固醇合成中間產(chǎn)物對于髓鞘膜的降解和重建過程中從退化到再生過程中的轉(zhuǎn)化尤為重要，作為一種信號分子，這種前體分子不僅會引起膽固醇的動員從而形成新的髓鞘，而且還有助于建立一種促進再生的環(huán)境。通過使用膽固醇合成的早期中間體：角鯊烯（squalene）就能對膽固醇合成過程進行藥理性支持，從而就會促進髓鞘的內(nèi)源性循環(huán)。本文研究中，研究人員通過對小鼠進行研究揭示了，萜類角鯊烯或能作為療法中的一種新型潛在因子，來幫助治療諸如多發(fā)性硬化癥等髓鞘疾病；相關研究結(jié)果指出，這種新型療法或能在人類中產(chǎn)生與在小鼠機體中相類似的積極性效應。

參考資料：

【1】Berghoff， S.A.， Spieth， L.， Sun， T. et al. Microglia facilitate repair of demyelinated lesions via post-squalene sterol synthesis. Nat Neurosci 24， 47–60 (2021). doi：10.1038/s41593-020-00757-6

【2】Cholesterol recycling supports myelin repair

by Max Planck Society