長期以來，腺相關(guān)病毒載體（AAV）由于具有長期潛伏于人體而不表現(xiàn)出任何明顯致病性的優(yōu)點(diǎn)被公認(rèn)是目前最理想的基因治療基因載體。然而，近年來不斷有聲音提醒，這一看似安全的療法或許存在著致命的風(fēng)險(xiǎn)。

當(dāng)?shù)貢r(shí)間12月22日，《Science》發(fā)布了一篇題為“Liver tumor in gene therapy recipient raises concerns about virus widely used in treatment”的文章再次印證了這一觀點(diǎn)。報(bào)道稱，荷蘭生物制藥公司uniQure的一項(xiàng)針對(duì)B型血友病的基因療法被美國FDA叫停，起因是接受治療后該患者患上了肝細(xì)胞癌。

doi：10.1126 / science.abg2917

處于輿論中心的是一種基于AAV5病毒載體的基因療法，該療法此前曾被FDA授予突破性療法稱號(hào)以及EMA授予優(yōu)先藥品（PRIME）稱號(hào)。從此前的臨床數(shù)據(jù)來看，這一療法療效頗佳。

2019年uniQure公司曾在第27屆國際血栓和止血學(xué)會(huì)（ISTH）上分享了該療法的2期臨床數(shù)據(jù)，顯示三名患者在治療36周后FIX活性高達(dá)正常值的54％，平均值為正常值的45％。

此次遭到擱置的3期臨床實(shí)驗(yàn)涉及54名患者。在剛剛過去的第62屆美國血液病學(xué)會(huì)年會(huì)上，uniQure公司分享了初期實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，顯示在給藥26周后，患者FIX水平從≤2％提高至37.2％，達(dá)到試驗(yàn)主要終點(diǎn)，接受一次性基因治療6個(gè)月后，重癥患者似乎已經(jīng)轉(zhuǎn)變?yōu)楣δ苄灾斡鸂顟B(tài)。

根據(jù)此次uniQure發(fā)表的聲明，有理由相信可能是患者體內(nèi)的潛在疾病使他患上癌癥。據(jù)介紹，這位肝癌患者25年前曾經(jīng)感染了乙肝病毒和丙肝病毒，而這些病毒的慢性感染與80%的肝細(xì)胞癌有關(guān)。盡管如此，但是更重要的問題是要確定AAV基因治療是否與此次事件有關(guān)，或者說促進(jìn)了患者肝癌的發(fā)生。

2020年11月，《Nature Biotechnology》發(fā)表了一篇題為A long-term study of AAV gene therapy in dogs with hemophilia A identifies clonal expansions of transduced liver cells 的研究論文。文章提到，在對(duì)9只A 型血友病犬進(jìn)行AAV 基因治療10年后，竟然發(fā)現(xiàn) AAV 病毒攜帶的治療性基因片段有些被整合到了狗的染色體上控制生長的基因附近，顯示有誘發(fā)癌癥的可能性。

https://www.nature.com/articles/s41587-020-0741-7

在此之前，AAV血液病基因療法已經(jīng)顯示出可能存在肝受損風(fēng)險(xiǎn)。2001年，費(fèi)城兒童醫(yī)院開展的AAV2（載有FIX基因）的臨床試驗(yàn)中就報(bào)道出了肝臟受損情況，其他類型AAV載體的臨床試驗(yàn)中也同樣也出現(xiàn)了這種情況。

加拿大女王大學(xué)的血友病研究者David Lillicrap說：“盡管這名肝癌患者接受治療的時(shí)間較短，將患癌癥原因歸咎于AAV基因治療似乎不太合理，但是如果患者體內(nèi)已經(jīng)產(chǎn)生了一個(gè)緩慢生長的肝臟腫塊，那么AAV可能會(huì)以一種能夠刺激癌細(xì)胞更快生長的方式插入到他的肝細(xì)胞的DNA中�！�

這或許也是uniQure這項(xiàng)研究的不足之處，并沒有將既往HCV和HIV感染者排除在外。目前該公司正在與FDA展開合作，對(duì)這一事件背后的起因展開調(diào)查，預(yù)計(jì)2021年初將獲得調(diào)查結(jié)果。