自然殺傷T (NKT)細胞是一種免疫細胞，在小鼠模型中表現(xiàn)出強大的抗癌特性，已被開發(fā)成一種用于治療癌癥患者的新型免疫療法。其中，來自貝勒醫(yī)學(xué)院和北卡羅來納大學(xué)教堂山分校的研究人員通過基因改造使得人類NKT細胞表達了可特異性識別和攻擊神經(jīng)母細胞瘤（一種兒童癌癥）的GD2特異性CAR（嵌合抗原受體），以及可支持NKT細胞生存的天然蛋白IL-15。

來源：Nature Medicine

10月12日，最新發(fā)表在Nature Medicine雜志上的一項研究中，研究團隊公布了一項正在進行的臨床試驗的中期結(jié)果。GD2 CAR-NKT細胞安全性良好，可定位到腫瘤部位；3例接受治療的患者中有1例患者獲得客觀緩解，骨轉(zhuǎn)移病灶消退。這些結(jié)果顯示了CAR-NKT細胞療法對抗實體瘤的潛力[1]。

增強NKT細胞的抗腫瘤能力

CAR修飾最早被用于T細胞，也就是大家所熟知的CAR-T療法。目前，這類療法已被證明能有效對抗某些類型的白血病和淋巴瘤，但治療實體瘤時卻遇到了很多挑戰(zhàn)。臨床前研究表明，NKT細胞為增強CAR定向癌癥免疫療法提供了新的機會。

NKT細胞的發(fā)育（來源：Nature Reviews Immunology[2]）

NKT細胞是先天樣T細胞的一個亞系，在胸腺中經(jīng)歷了一種獨特的分化程序，獲得了NK樣特性，包括具有強大的細胞毒性，可快速分泌細胞因子，可有效轉(zhuǎn)運到組織中。然而，與NK細胞不同的是，NKT細胞的靶點識別受到CD1d限制（NKT細胞與由CD1d遞呈的糖脂相互作用），類似于T細胞識別靶點受HLA限制。盡管大多數(shù)腫瘤為CD1d陰性，不能被NKT細胞直接靶向，但NKT細胞可響應(yīng)腫瘤來源的趨化因子，遷移到腫瘤部位，在一些類型的腫瘤中，NKT細胞在原發(fā)性腫瘤中的存在與良好的預(yù)后相關(guān)。在腫瘤內(nèi)，NKT細胞能夠殺傷腫瘤相關(guān)巨噬細胞，這類細胞促進腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。此外，NKT細胞激活可間接促進NK細胞和T細胞介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)。

參與該研究的Andras Heczey博士說，NKT細胞在對抗癌癥方面有很大的潛力，在過去10年里，他們一直專注于增強這些細胞的抗腫瘤能力，最終的目標(biāo)是將它們帶到臨床。而為了將NKT細胞發(fā)展為一種新型免疫療法，Heczey博士及其同事有很多挑戰(zhàn)需要克服。比如，NKT細胞在血液中所占的比例很低，因此，他們開發(fā)出了一種方法，可以將NKT細胞群培養(yǎng)到臨床所需的規(guī)模和純度。此外，雖然NKT細胞能夠以多種方式對抗腫瘤，但這些方式似乎都是間接的，因此，他們給NKT細胞配了一個“導(dǎo)航”CAR，使它們能夠直接攻擊腫瘤。最后，他們還給CAR-NKT細胞配備了IL-15，這是幫助細胞在對抗腫瘤時在患者中生存的額外工具。

“基于先前的臨床證據(jù)，NKT在腫瘤內(nèi)的浸潤與良好的臨床結(jié)果相關(guān)，因此，我們決定利用NKTs的這種固有特性，并用一個額外的彈頭——所謂的CAR——來武裝它們，以進一步增強它們摧毀腫瘤的能力。”參與該研究Gianpietro Dotti 教授解釋道。

經(jīng)過一系列的創(chuàng)新設(shè)計和改造，科學(xué)家們成功將CAR-NKT細胞推進到臨床試驗階段，在神經(jīng)母細胞瘤患者中進行測試 (NCT03294954)。

臨床試驗結(jié)果積極

最新發(fā)表的這篇論文公布了來自參與試驗的前3例先前接受過大量治療的、復(fù)發(fā)/難治轉(zhuǎn)移性神經(jīng)母細胞瘤患者的結(jié)果。研究中使用的CAR-NKT細胞由患者自身的白細胞工程改造而來。

在復(fù)發(fā)或難治性神經(jīng)母細胞瘤患者中CAR-NKT細胞的擴增和存留表現(xiàn)（來源：Nature Medicine）

初步的結(jié)果表明，NKT細胞能夠被擴增到臨床級規(guī)模，且實現(xiàn)較高的純度，同時，工程改造表達CAR和IL-15后，可用于安全地治療晚期神經(jīng)母細胞瘤患者。

此外，研究發(fā)現(xiàn)，CAR-IL15 NKT細胞能夠在外周血中被檢測到，它們在輸注后會在外周血中擴增，轉(zhuǎn)移到骨轉(zhuǎn)移和骨髓，并發(fā)揮抗腫瘤活性。研究中，1例患者獲得客觀緩解，至少50%的轉(zhuǎn)移被清除。

CAR-NKT細胞浸潤到腫瘤位置，調(diào)節(jié)腫瘤消退（來源：Nature Medicine）

“我們的研究表明，利用具有天然抗腫瘤能力的免疫細胞并通過設(shè)計合成受體增強其抗腫瘤能力是可能的，這為應(yīng)用這一策略來對抗難以治療的實體瘤帶來了可能性?！鳖I(lǐng)導(dǎo)該研究的兒科腫瘤學(xué)教授Leonid Metelitsa博士總結(jié)道。

值得一提的是，該研究中開發(fā)的NKT平臺已授權(quán)給Kuur Therapeutics公司，以推進臨床開發(fā)。最新公布的令人鼓舞的結(jié)果支持這一NKT平臺有望提供有前景的替代性實體瘤治療方案。

參考資料：

[1] Andras Heczey et al. Anti-GD2 CAR-NKT cells in patients with relapsed or refractory neuroblastoma: an interim analysis. Nature Medicine (2020).

[2] Daniel G. Pellicci et al. Thymic development of unconventional T cells: how NKT cells, MAIT cells and γδ T cells emerge. Nature Reviews Immunology (2020).

[3] CAR NKT cells offer a promising novel immunotherapy for solid tumors(來源：Baylor College of Medicine)