10月7日，在Science Translational Medicine上發(fā)表的一篇論文中，瑞士蘇黎世大學(xué)醫(yī)院和意大利生物技術(shù)公司Philogen等研究機(jī)構(gòu)的一組研究人員將靶向膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的抗體與細(xì)胞因子相結(jié)合，產(chǎn)生的融合蛋白可以在靜脈內(nèi)遞送并積聚在腫瘤內(nèi)，而且在小鼠模型和人類患者的研究中均顯示出較高的抗腫瘤活性。

來(lái)源：Science Translational Medicine

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是最具侵襲性的原發(fā)性腦瘤，通過(guò)手術(shù)去除腫瘤難度高、副作用多，而且高度免疫抑制的腫瘤微環(huán)境導(dǎo)致藥物幾乎無(wú)法作用于腫瘤，一直被認(rèn)為是免疫學(xué)上的“沙漠”。促炎細(xì)胞因子是免疫系統(tǒng)的主要調(diào)節(jié)因子，雖然能使“冷”腫瘤變“熱”，但是未經(jīng)修飾的細(xì)胞因子毒性太大，患者無(wú)法承受。因此必須采用新方法進(jìn)行細(xì)胞因子的選擇和工程化來(lái)確保其安全性和有效性。

在這項(xiàng)研究中，研究人員在具有免疫功能的神經(jīng)膠質(zhì)瘤原位小鼠模型中測(cè)試了細(xì)胞因子IL-2、IL-12和TNF與抗體L19結(jié)合后（L19-IL2，L19-mTNF和L19-mIL12）的治療效果（先前的研究表明，當(dāng)靜脈注射放射標(biāo)記的基于L19的抗體偶聯(lián)物時(shí)，L19會(huì)選擇性地定位到患者原發(fā)性和繼發(fā)性的腦腫瘤中）。

結(jié)果表明，相比于單獨(dú)使用其中兩種蛋白質(zhì)，將兩種蛋白質(zhì)融合后的抗腫瘤效果更加顯著。其中，L19-IL2和L19-mTNF在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的積累減緩了腫瘤的生長(zhǎng)，而且40%的動(dòng)物被治愈。在首次治療后的180天，研究人員將第二組腫瘤細(xì)胞植入小鼠另一側(cè)腦半球，在未經(jīng)進(jìn)一步治療干預(yù)的情況下，小鼠仍然受到保護(hù)，顯示出了融合分子誘導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答的持續(xù)性。

融合蛋白在小鼠模型體內(nèi)顯示出有效的抗腫瘤活性（來(lái)源：Science Translational Medicine）

融合蛋白的臨床試驗(yàn)（NCT03779230）也在進(jìn)行中。研究人員在3例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中測(cè)試了TNF融合蛋白（Fibromun）。其中2例患者在治療6個(gè)月時(shí)病情保持穩(wěn)定，且腫瘤區(qū)域壞死面積增加。這一臨床研究目前正在招募更多的患者。

Fibromun分子（來(lái)源：Philogen官網(wǎng)）

使用L19-TNF治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者（來(lái)源：Science Translational Medicine）

但是研究小組也指出了這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的局限性：患者人數(shù)較少，并且患者僅接受了1種劑量水平的L19-TNF，因此還需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究才能充分了解這一療法的安全性和有效性。

參考資料：

1# Tobias Weiss et al. Immunocytokines are a promising immunotherapeutic approach against glioblastoma. Science Translational Medicine (2020)

2# New immuno-oncology combo attacks glioblastoma in mice and paves path to human trials（來(lái)源：FierceBiotech）