盡管肺癌全身系統(tǒng)性治療的發(fā)展非常成功，但是手術(shù)仍然是最有效的治療策略，也是唯一可能根治疾病的手段。傳統(tǒng)的新輔助化療已進(jìn)入瓶頸而難以取得突破性進(jìn)展，而免疫檢查點(diǎn)抑制劑因其持久療效的特點(diǎn)，適合于可手術(shù)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的新輔助治療，顯示了極具前景的療效，目前包括免疫單藥、聯(lián)合化療、聯(lián)合免疫等治療策略均有所探索。今年ESMO年會(huì)，兩款PD-L1抑制劑——度伐利尤單抗（I藥）和阿替利珠單抗（T藥）在非N2可切除NSCLC患者中進(jìn)行的兩項(xiàng)新輔助免疫療法II期臨床試驗(yàn)報(bào)告了出乎意料的結(jié)果。

1214O：度伐利尤單抗新輔助治療可切除的非小細(xì)胞肺癌：一項(xiàng)多中心研究（IFCT-1601 IONESCO）的初步結(jié)果

術(shù)前應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑新輔助治療可能為早期NSCLC帶來(lái)獲益。此前，LCMC3研究、NEOSTAR研究和Forde研究均探索了PD-1/PD-L1單抗單藥用于新輔助的療效，病理顯著緩解率（MPR）在17%~45%，臨床有效率（RR，RECIST標(biāo)準(zhǔn)）在7%~22%。

研究設(shè)計(jì)：

這項(xiàng)多中心研究（IFCT-1601 IONESCO）旨在評(píng)估度伐利尤單抗用于新輔助治療的可行性，納入IB期（≥4 cm）、II期、IIIA期的非N2可切除（根據(jù)TNM第8版）NSCLC患者，接受3個(gè)療程的度伐利尤單抗治療，單次劑量750 mg（第1、15、29天），然后在末次輸注后第2天至第14天接受手術(shù)切除。

（來(lái)源：ESMO 2020，下同）

主要終點(diǎn)為手術(shù)完全切除率（R0）。次要終點(diǎn)包括90天術(shù)后死亡率、安全性、總生存期(OS)、無(wú)復(fù)發(fā)生存期（DFS）、臨床有效率（RECIST 1.1）、病理顯著緩解率（MPR）和首次輸注至手術(shù)間期。

研究結(jié)果：

自2017年4月至2019年8月期間共納入50例患者，其中46例可評(píng)估。男性患者占70%，中位年齡61歲；所有患者ECOG PS評(píng)分0-1；吸煙者占94%；組織分型方面，25例腺癌，21例鱗狀細(xì)胞癌，4例其他；臨床分期方面，IB/IIA/IIB/IIIA 期分別為5/14/29/2例；手術(shù)類型方面，9例肺切除術(shù)，32例肺葉切除術(shù)，3例雙肺葉切除術(shù)。具體基線數(shù)據(jù)如下圖所示。

46例可評(píng)估的患者中，41例達(dá)到手術(shù)完全切除，R0為89.1%。4例患者達(dá)到部分緩解（PR），36例疾病穩(wěn)定（SD），6例疾病進(jìn)展（PD）。首次輸注和手術(shù)之間的中位時(shí)間為37±4（mean±SD）天。未達(dá)到中位OS和DFS；12個(gè)月OS率為89.1%（95%CI：75.8-95.3），12個(gè)月RFS率為78.2%（95%CI：63.3-87.6）。

研究因術(shù)后90天死亡率過(guò)高而停止（4例死亡，9%），包括1例未知原因、2例急性呼吸衰竭和1例氣管瘺。其中，3例伴有心血管合并癥（3例動(dòng)脈高血壓；1例外周動(dòng)脈疾??；1例缺血性心臟?。┗蚱渌喜Y（1例重度COPD；1例糖尿?。?。死亡可能原因在于合并癥相關(guān)的術(shù)后并發(fā)癥，而非直接與度伐利尤單抗治療相關(guān)的毒性。未發(fā)生3-5級(jí)度伐利尤單抗相關(guān)不良事件。

此外，研究者還觀察到影像學(xué)和病理學(xué)緩解率、以及MPR與DFS之間的顯著關(guān)聯(lián)。

研究結(jié)論：

總體而言，在46例患者中，有41例（90％）達(dá)到了完全手術(shù)切除（R0）的主要終點(diǎn)；部分緩解4例，疾病穩(wěn)定36例，疾病進(jìn)展6例。未達(dá)到中位OS和DFS，未發(fā)生3-5級(jí)度伐利尤單抗治療相關(guān)不良事件。由于術(shù)后90天死亡率過(guò)高，該研究停止入組。正在進(jìn)行的相關(guān)研究將分析PD-L1表達(dá)情況是否可以更好預(yù)測(cè)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)反應(yīng)。

1215O：阿替利珠單抗新輔助治療可切除的非小細(xì)胞肺癌：來(lái)自PRINCEPS Ⅱ期試驗(yàn)的結(jié)果

目前已報(bào)告的新輔助免疫療法多中心研究的局限之處在于手術(shù)質(zhì)量存在廣泛差異，以及轉(zhuǎn)化研究?jī)H限于存檔標(biāo)本。此前，阿替利珠單抗單藥治療在初治和經(jīng)治晚期NSCLC患者中均展現(xiàn)了有前景的臨床獲益。

研究設(shè)計(jì)：

這項(xiàng)PRINCEPS Ⅱ期試驗(yàn)旨在評(píng)估阿替利珠單抗新輔助治療的有效性和安全性，納入30例I-IIIA期（≥2 cm）可切除的NSCLC患者，第1天接受靜脈注射阿替利珠單抗（1200 mg）新輔助治療，然后在21-28天手術(shù)切除病灶。在基線、術(shù)前和術(shù)后分別進(jìn)行影像學(xué)檢查、循環(huán)腫瘤DNA與循環(huán)腫瘤細(xì)胞（ctDNA-CTC）檢測(cè)與PD-L1表達(dá)情況檢測(cè)。

主要研究終點(diǎn)是2個(gè)月耐受率，定義為首次給藥至術(shù)后一個(gè)月未出現(xiàn)主要毒性或并發(fā)癥的患者比例。次要研究終點(diǎn)包括毒性和術(shù)后并發(fā)癥、基于CT評(píng)估的客觀緩解率（RECIST 1.1），2年和5年時(shí)的總生存率、DFS和復(fù)發(fā)模式，病理完全緩解率等。

研究結(jié)果：

在入組的30例患者中，所有患者均已計(jì)劃手術(shù)，沒(méi)有患者延遲手術(shù)超過(guò)15天，并且29例接受了R0切除術(shù)。其中，有20例患者伴有疾病緩解的組織病理學(xué)特征，包括免疫激活，組織修復(fù)和/或腫瘤細(xì)胞死亡。未觀察到4-5級(jí)并發(fā)癥，23%（7/30）的患者在術(shù)后一個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)并發(fā)癥。

29例可評(píng)估的患者中，2例達(dá)到PR，27例SD，MPR為14%（4/29），病理緩解≥50%的比例為41%（12/29）。

進(jìn)一步分析顯示，病理緩解與根據(jù)RECIST 1.1評(píng)估的緩解率、以及代謝變化（包括骨掃描，18F-FDG）無(wú)顯著關(guān)聯(lián)，與高PD-L1表達(dá)相關(guān)。

研究結(jié)論：

阿替利珠單抗可能是可切除NSCLC潛在的新輔助治療方案，有14%的患者實(shí)現(xiàn)了主要病理學(xué)緩解，且治療相關(guān)毒副作用可管理，不影響手術(shù)切除。對(duì)照組招募正在積極進(jìn)行中，待全部入組結(jié)束，還將進(jìn)行患者血液和腫瘤組織免疫微環(huán)境的最終分析。

現(xiàn)場(chǎng)專家點(diǎn)評(píng)（1214O、1215O）

現(xiàn)場(chǎng)點(diǎn)評(píng)環(huán)節(jié)，來(lái)自加利福尼亞大學(xué)圣迭戈分校的Lyudmila Bazhenova教授指出，早期肺癌（尤其IIIA期）存在大量尚未滿足的臨床需求，既往已經(jīng)開(kāi)展大量免疫單藥或聯(lián)合新輔助治療的相關(guān)探索。

隨后，她將度伐利尤單抗和阿替利珠單抗新輔助治療研究的主要結(jié)論進(jìn)行對(duì)比，并提出了三個(gè)方面的思考：MPR是否可以預(yù)測(cè)療效結(jié)局，是否有標(biāo)準(zhǔn)的檢測(cè)方法？如何客觀分析免疫治療與手術(shù)延遲和并發(fā)癥的關(guān)聯(lián)？未來(lái)是否需要進(jìn)行生物標(biāo)志物檢測(cè)篩選適宜的新輔助治療人群？

最后，Lyudmila Bazhenova教授總結(jié)道，這兩項(xiàng)試驗(yàn)都是早期臨床試驗(yàn)，可以從中受到很多啟發(fā)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療或其他免疫治療可能發(fā)揮協(xié)同療效，而免疫治療在早期肺癌的最佳應(yīng)用方式是新輔助治療、輔助治療或兩者兼?zhèn)淙匀皇菓叶礇Q的問(wèn)題。現(xiàn)在看來(lái)，免疫治療后接受手術(shù)切除是安全的，但卻可能增加并發(fā)癥的發(fā)生率。我們需要意識(shí)到，新輔助療效可能不僅與藥物活性有關(guān)，而且還與研究設(shè)計(jì)或患者納入標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。