進(jìn)入2020年以來(lái)，CD47開(kāi)始頻頻出現(xiàn)在醫(yī)藥圈的新聞?lì)^條：

3月3日：重磅！吉利德49億美元收購(gòu)專(zhuān)CD47先驅(qū)Forty Seven；

7月1日：賽生藥企1.2億美元引進(jìn)EpicentRx靶向CD47-SIRPα的小分子免疫療法RRx-001；

9月4日：刷新中國(guó)創(chuàng)新藥企產(chǎn)品權(quán)益轉(zhuǎn)讓紀(jì)錄！天境生物與艾伯維就CD47單抗TJC4達(dá)成總值29億美元的全球戰(zhàn)略合作；

9月8日：獲輝瑞2500萬(wàn)美元投資，CD47明星公司Trillium股價(jià)大漲40%；

......

有業(yè)內(nèi)人士感嘆，“CD47徹底火了?！辈贿^(guò)熱潮背后，許多人一定不會(huì)忘記幾年前CD47命懸一線(xiàn)的那些至暗時(shí)刻。

先是2017年末，Tioma (現(xiàn)更名Arch Oncology) 宣布終止其CD47單抗Ti-061在歐洲的一項(xiàng)實(shí)體瘤I/II期臨床試驗(yàn)。緊接著2018年，Celgene的CD47單抗CC-90002在 Ⅰ 期臨床試驗(yàn)中折戟，消息傳出當(dāng)天，包括Forty Seven、Trillium、Surface Oncology等在內(nèi)的CD47公司股價(jià)應(yīng)聲大跌，市場(chǎng)一片哀嚎。悲觀情緒之中，CD47被普遍看衰。

嚴(yán)重的血液不良反應(yīng)是這背后的根本原因。直到2019年底，F(xiàn)orty Seven在ASH會(huì)上公布的其CD47抗體Magrolimab臨床數(shù)據(jù)顯示出優(yōu)異、可持續(xù)的療效，且患者的血液數(shù)據(jù)一定程度上得到改善。

CD47由此起死回生，市場(chǎng)興趣復(fù)蘇，這也是前文“2020年以來(lái)CD47重磅交易不斷”的直接原因。

重磅交易讓一些明星公司再次出現(xiàn)在大家視野。實(shí)際上在這背后，從誕生、折戟、起死回生到如今徹底爆發(fā)，一直以來(lái)CD47賽道從不乏布局者。借此時(shí)機(jī)，貝殼社根據(jù)公開(kāi)資料梳理了CD47領(lǐng)域的主要玩家及其相關(guān)在研產(chǎn)品的具體情況，歡迎討論和補(bǔ)充。

海外篇

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前全球超過(guò)30家公司正在開(kāi)發(fā)針對(duì)CD47靶點(diǎn)的藥物，具體涉及單抗、雙抗、融合蛋白和小分子三類(lèi)，其中有近20款已邁入臨床研究階段。

在海外，目前走在最前列的正是吉利德從Forty Seven收購(gòu)而來(lái)的Magrolimab，其多個(gè)在研的CD47項(xiàng)目中，最快已到了臨床Ⅲ期階段；緊隨其后的是Trillium，此外Arch Oncology、ALX Oncology等公司的CD47相關(guān)項(xiàng)目也在陸續(xù)推進(jìn)中。

01吉利德：Magrolimab

就在昨天，吉利德宣布FDA已經(jīng)授予magrolimab突破性療法認(rèn)定，適應(yīng)癥為新確診的骨髓增生異常綜合征。而在此之前，magrolimab基于一些特定適應(yīng)癥還拿下了FDA授予快速通道資格，以及孤兒藥資格。

Magrolimab最早由Forty Seven開(kāi)發(fā)，該公司早在2014年就開(kāi)始了這一藥物的 Ⅰ 期臨床試驗(yàn)，這背后的主導(dǎo)人Irving Weissman正是現(xiàn)CD47蛋白作用機(jī)制的始祖。

從安全性指標(biāo)來(lái)看，magrolimab在臨床設(shè)計(jì)中使用了改良的給藥方案，首先采用1mg/kg的啟動(dòng)劑量來(lái)清除衰老的紅細(xì)胞，并刺激網(wǎng)織紅細(xì)胞成熟分化產(chǎn)生新的紅細(xì)胞，這些紅細(xì)胞在之后較高的30mg/kg的維持劑量下不易被藥物殺傷，所以能夠減輕貧血副作用。

magrolimab聯(lián)合CD20或PD-L11抗體

在治療上，magrolimab采用單藥、和化療藥聯(lián)用、和腫瘤靶向藥聯(lián)用以及和免疫療法的聯(lián)用四種方案。其中，單藥主要是急性髓系白血病（AML）以及一些實(shí)體瘤方向的研究、和阿扎胞苷聯(lián)用于一線(xiàn)治療AML和骨髓增生異常綜合征（MDS）、和治療性腫瘤抗體聯(lián)用于復(fù)發(fā)或者難治的非霍奇金淋巴瘤（r/r NHL）等方面、和免疫療法聯(lián)用則主要是和PD-1/L1的聯(lián)合用藥，如與默克PD-L1藥物Bavencio（Avelumab）聯(lián)用治療卵巢癌。

總得來(lái)說(shuō)，MDS、AML和DLBCL三大適應(yīng)癥是magrolimab重點(diǎn)推進(jìn)的領(lǐng)域。

02Trillium：TTI-621和TTI-622

Trillium的策略是開(kāi)發(fā)兩款針對(duì)CD47的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，其研發(fā)管線(xiàn)中TTI-621和TTI-622都是靶向CD47的SIRPa融合蛋白。這類(lèi)療法的最大特點(diǎn)在于只結(jié)合腫瘤細(xì)胞的CD47而非紅細(xì)胞表面的CD47，從而可降低患者貧血風(fēng)險(xiǎn)。

Trillium阻斷CD47的方法是使用誘餌受體(SIRPαFc)。兩款藥物的不同在于Fc亞型不同，TTI-621和TTI-622分別采用IgG1 Fc和IgG4 Fc，由于TTI-622的IgG4 Fc區(qū)與Fc受體的相互作用比IgG1更為有限，因此推測(cè)TTI-622會(huì)向巨噬細(xì)胞傳遞更適度的“吞噬”信號(hào)。

在今年5月份的ASCO大會(huì)上，Trillium公布TTI-622用于治療復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤的 Ⅰ 期臨床最新數(shù)據(jù)時(shí)表示，已經(jīng)觀察到1例部分緩解、1例完全緩解。此前，TTI-621單藥治療已經(jīng)觀察到完全緩，而TTI-622的最新數(shù)據(jù)則無(wú)疑進(jìn)一步證明了該類(lèi)療法的治療潛力。

03Arch Oncology：AO-176

Arch Oncology的AO-176主要用于實(shí)體瘤患者的治療，其同樣也是結(jié)合腫瘤細(xì)胞而不結(jié)合紅細(xì)胞。

AO-176和不同細(xì)胞的結(jié)合

（資料來(lái)源：Arch Oncology官網(wǎng)）

作為一款針對(duì)CD47靶點(diǎn)的“best-in-class”創(chuàng)新全人源化單克隆抗體， AO-176采用IgG2型，具有高度差異化特征，有潛力提高其安全性和有效性。具體來(lái)說(shuō)，該療法不僅能優(yōu)先與腫瘤細(xì)胞而非正常細(xì)胞結(jié)合，在其酸性微環(huán)境（低pH）中更有效地結(jié)合腫瘤，而且其還可直接殺死腫瘤細(xì)胞。

04ALX Oncology：ALX148

作為一家臨床階段的免疫腫瘤學(xué)公司，ALX Oncology注于通過(guò)開(kāi)發(fā)阻斷CD47通路并橋接先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的療法來(lái)幫助患者對(duì)抗癌癥。

ALX148是ALX Oncology的主導(dǎo)候選藥物， 其結(jié)合了高親和力的CD47結(jié)合域和滅活的、專(zhuān)有的Fc結(jié)構(gòu)域， 這一結(jié)構(gòu)域被改造為對(duì)Fc γ受體無(wú)活性，從而極大程度的降低了CD47抑制劑對(duì)血液的毒性。同時(shí)，ALX148的分子量是抗體的一半，能夠以大約抗CD47抗體一半的劑量實(shí)現(xiàn)線(xiàn)性藥代動(dòng)力學(xué)，并達(dá)到CD47靶點(diǎn)的占有率。

ALX148作用機(jī)制示意圖

（圖片來(lái)源：ALX Oncology官網(wǎng)）

此外，ALX Oncology也在研究將ALX148與多種主要抗癌藥物聯(lián)合使用，如與Herceptin和Keytruda結(jié)合用于實(shí)體瘤患者。初步數(shù)據(jù)顯示，ALX148在聯(lián)合其他抗癌藥的同時(shí)具有優(yōu)秀的耐受性。

05Surface Oncology：SRF231

SRF231是Surface Oncology公司開(kāi)發(fā)的一款全人IgG4抗CD47抗體，此前FDA已授予其孤兒藥資格，用于治療多發(fā)性骨髓瘤患者。

SRF231通過(guò)吞噬和細(xì)胞死亡在體外發(fā)揮抗腫瘤活性。依賴(lài)于激活Fcγ受體（FcγR）CD32a，SRF231與巨噬細(xì)胞源性CD32a的結(jié)合具有雙重作用：誘導(dǎo)FcγR介導(dǎo)的癌細(xì)胞吞噬，并作為支架將CD47介導(dǎo)的死亡信號(hào)導(dǎo)入腫瘤細(xì)胞。

SRF231一個(gè)潛在安全優(yōu)勢(shì)在于，其不會(huì)引起可檢測(cè)到的紅細(xì)胞凝集或吞噬。臨床前研究表明，無(wú)論單一藥物或是與利妥昔單抗等聯(lián)合使用，SRF231都能與CD47高親和力結(jié)合，在體外促進(jìn)吞噬作用并殺死癌細(xì)胞，具有強(qiáng)大的抗腫瘤活性。

除了以上5家公司，包括TG Therapeutics、OSE Immuno therapeutics、Novimmune SA、KAHR Medical、EpicentRx 5家公司在內(nèi)以及其他的海外公司在CD47領(lǐng)域也均有布局，因篇幅限制，這里就不作展開(kāi)。

國(guó)內(nèi)篇

相較海外，中國(guó)無(wú)疑是CD47的又一主要戰(zhàn)場(chǎng)。數(shù)據(jù)顯示，目前國(guó)內(nèi)申報(bào)臨床的CD47藥物已多達(dá)10款，這幾乎占據(jù)了全球已進(jìn)入臨床階段CD47靶點(diǎn)藥物的一半。

具體來(lái)看，這10款藥物包括6款單抗、1款融合蛋白和3款雙抗，涉及天境生物、信達(dá)生物、宜明昂科、翰思生物、恒瑞醫(yī)藥、再鼎醫(yī)藥、康方生物、長(zhǎng)春金賽8家公司。

這也意味著，在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，一批CD47領(lǐng)域的先發(fā)公司已全力開(kāi)跑。

01天境生物：TJC4

TJC4是天境生物通過(guò)特異性抗體篩選得到的特殊CD47單克隆抗體。與其他在研的同類(lèi)CD47抗體相比，TJC4通過(guò)獨(dú)特的抗原結(jié)合表位，在保留強(qiáng)有力的與腫瘤細(xì)胞結(jié)合能力的同時(shí)，與正常紅細(xì)胞的結(jié)合十分微弱，且不產(chǎn)生血凝作用，可最大限度地減少抗體注射后引發(fā)的貧血等副作用。

從臨床前毒理試驗(yàn)來(lái)看，TJC4幾乎不影響受試動(dòng)物的血紅蛋白及其他血常規(guī)指標(biāo)，展現(xiàn)出了明顯優(yōu)于5F9（Magrolimab曾用名）的安全性，TJC4也因此被認(rèn)為有望成為一款全球同類(lèi)最優(yōu)的創(chuàng)新型CD47抗體。

(A)與Forty Seven公司的CD47單抗5F9相比與人紅細(xì)胞結(jié)合更弱。(B) TJC4不會(huì)引起凝血。(C)20mg/kg劑量單次注射，TJC4對(duì)食蟹猴紅細(xì)胞計(jì)數(shù)的影響更小。(D)晶體結(jié)構(gòu)分析TJC4的抗原結(jié)合表位。(E)紅細(xì)胞去糖基化會(huì)增加與TJC4的結(jié)合。（來(lái)源：2019ASH、中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心）

在美國(guó)的 Ⅰ 期臨床試驗(yàn)中，初步結(jié)果顯示，TJC4在安全性方面具有差異化優(yōu)勢(shì)以及更優(yōu)異的藥代動(dòng)力學(xué)特征，在沒(méi)有任何預(yù)激給藥情況下，TJC4單注射給藥從1mg/kg至30 mg/kg劑量范圍內(nèi)顯示出良好的耐受性，且在可評(píng)估患者中未觀察到劑量限制性毒性或嚴(yán)重的血液學(xué)不良事件。

合作方面，除了最近與艾伯維達(dá)成的全球合作，此前天境生物還與默沙東就TJC4與Keytruda的聯(lián)合治療開(kāi)展臨床研究，其也由此成為默沙東在CD47領(lǐng)域目前唯一的合作伙伴。

02信達(dá)生物：IBI188和IBI322

信達(dá)生物有兩款靶向CD47的在研產(chǎn)品，分別為IBI188和IBI-322。

IBI188是一款重組全人源抗CD47單克隆抗體，擬用于治療包括非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌在內(nèi)的多種血液腫瘤和實(shí)體腫瘤。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均顯示，IBI188能夠結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的CD47抗原，阻斷CD47-SIRPα信號(hào)通路，抑制CD47傳遞的“別吃我”信號(hào)，從而使巨噬細(xì)胞識(shí)別腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮機(jī)體的抗腫瘤效應(yīng)。

IBI188已于2018年先后在中國(guó)和美國(guó)獲批開(kāi)展臨床試驗(yàn)。2019年3月，IBI188完成在美國(guó)的I期臨床研究中首例患者給藥。

IBI-322則是一種可同時(shí)靶向CD47和PD-L1的新型雙特異性抗體，已于2020年1月在中國(guó)獲批臨床，適應(yīng)癥為實(shí)體瘤和血液腫瘤。

03宜明昂科：IMM01和IMM0306

宜明昂科是國(guó)內(nèi)對(duì)CD47靶點(diǎn)布局最為廣泛的公司之一，其主要產(chǎn)品為IMM01和IMM0306。

IMM01是宜明昂科基于其“mAb-Trap”技術(shù)平臺(tái)而開(kāi)發(fā)的新一代免疫檢查點(diǎn)抑制劑，其可通過(guò)激活巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的吞噬作用，并將吞噬處理的腫瘤抗原遞呈給T細(xì)胞，從而發(fā)揮腫瘤免疫治療效應(yīng)。臨床前研究數(shù)據(jù)證實(shí)，IMM01在多種腫瘤模型中均取得顯著的治療效果。

IMM0306則是一種同時(shí)靶向CD47和CD20的雙特異性抗體,其不僅可發(fā)揮強(qiáng)大的腫瘤免疫治療效應(yīng)，還可以通過(guò)和腫瘤細(xì)胞表面的CD20結(jié)合而避開(kāi)與正常組織CD47的結(jié)合，從而減低CD47靶點(diǎn)相關(guān)毒性。

2019年5月，宜明昂科宣布IMM01獲得NMPA的臨床試驗(yàn)許可，用于治療血液癌。半年后，IMM0306同樣獲得NMPA許可進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

04翰思生物：HX009

HX009是翰思生物自主研發(fā)的抗PD-1/CD47雙特異抗體，其擬開(kāi)發(fā)用于治療肝癌、胃癌和結(jié)直腸癌等惡性腫瘤。

從機(jī)制上來(lái)看，PD-1抗體可以使已經(jīng)枯竭的 T細(xì)胞再次大量復(fù)制，CD47抗體可通過(guò)與 CD47結(jié)合 block這個(gè)“別吃我”的信號(hào)，使巨噬細(xì)胞發(fā)揮吞噬作用。HX009則通過(guò)同時(shí)激活固有免疫和獲得性免疫應(yīng)答以遏制腫瘤免疫逃逸、釋放免疫檢查點(diǎn)的免疫抑制，從而達(dá)到抗腫瘤的協(xié)同效應(yīng)。

目前，HX009在澳洲和中國(guó)同步開(kāi)展臨床研究，是全球首個(gè)進(jìn)入臨床階段的抗 PD-1/CD47雙特異抗體新藥。

05康方生物：AK117

AK117是康方生物自主研發(fā)的新型抗CD47單克隆抗體，其通過(guò)其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)，在保留抗腫瘤活性同時(shí)，消除了紅細(xì)胞凝集作用，并顯著降低其介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞對(duì)紅細(xì)胞吞噬活性，有望成為臨床獲益更好的抗CD47藥物。

2020年5月，康方生物宣布AK117在澳洲的臨床試驗(yàn)中完成首例患者的入組和給藥；7月，AK117的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得NMPA受理，是國(guó)內(nèi)第10款申報(bào)臨床的CD47靶向藥物。

同樣因篇幅限制，關(guān)于恒瑞醫(yī)藥、再鼎醫(yī)藥、長(zhǎng)春金賽在CD47的具體布局這里就不多做闡述。實(shí)際上，除了以上已步入臨床階段的公司，另有復(fù)宏漢霖、洛啟生物、凡恩世、天士力、樂(lè)普生物等眾多公司也都已邁入了CD47這一賽道。

總之，一直以來(lái)制藥企業(yè)有關(guān)于CD47這一靶點(diǎn)的探索從未停止，而在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，CD47更是成為繼PD-1/PD-L1之后又一競(jìng)爭(zhēng)激烈的靶點(diǎn)。尤其近年來(lái)，隨著國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)的陸續(xù)入局，布局CD47的中國(guó)藥企幾乎占去了全球的半壁江山。