近日，天境生物接連宣布兩項重磅交易。一項是與艾伯維就天境生物旗下CD47單抗lemzoparlimab（TJC4）達成約17.4億美元的全球開發(fā)和商業(yè)化合作協(xié)議，這一合作將中國創(chuàng)新藥物權益的轉讓金額提升到了一個新的高度；另一項協(xié)議則是以高瓴資本為首的資本集團通過私募配售方式對天境生物投資約4.18億美元，這也是中國生物科技領域有史以來最大的私募配售融資。

圖1. 天境生物logo 圖片來源：天境生物官網

以上兩項大規(guī)模的重磅交易一下就將業(yè)內人士的目光聚焦于天境生物這家創(chuàng)新型生物制藥企業(yè)。那么，天境生物為何能同時得到外資大藥廠與資本的青睞呢？如EGFR）短暫活化，活化后的KRAS可以激活下游通路，常見的有控制細胞生成的PI3K-AKT-mTOR信號通路，以及控制細胞增殖的 RAS-RAF-MEK-ERK信號通路，這條通路屬于眾多信號通路中的一條，這也給眾多靶點聯(lián)用奠定了生物學基礎[4]。

1、License-in模式加速管線布局

其實，對于所有資歷尚淺的創(chuàng)新型生物制藥企業(yè)來說，其最大的財富莫過于研發(fā)管線，其研發(fā)管線產品的創(chuàng)新性、有效性、多樣性以及市場預期規(guī)模完全決定了該公司的價值。而在國際上，就豐富研發(fā)管線的方法而言，除了自主研發(fā)外，一般都是通過License-in或者直接收購相關公司獲得其他產品的權益。

然而，不論是License-in或者直接收購相關公司，除了需要雄厚的資本外還需要較高的研發(fā)水平，這一研發(fā)實力首先體現(xiàn)在需要有足夠的能力發(fā)現(xiàn)那些值得被License-in的產品，其次還需要足夠的臨床開發(fā)能力推進該產品的臨床進展。

一般而言，在國際上通常通過License-in或者直接收購相關公司以擴充研發(fā)管線的大多數(shù)是制藥巨頭，其有財力也有足夠的研發(fā)實力通過這種方法擴充其產品線。而在國內，除了少數(shù)零星的交易外，傳統(tǒng)的制藥大廠如恒瑞醫(yī)藥、正大天晴、石藥集團等很少通過License-in或者直接收購相關公司來擴充研發(fā)管線。

不同于傳統(tǒng)的制藥大廠有豐富的產品管線儲備，很多資歷尚淺的創(chuàng)新型生物制藥企業(yè)自主研發(fā)的產品尚處在較為前期的臨床階段，為了迅速推出可上市的產品，一些創(chuàng)新型生物制藥企業(yè)選擇了發(fā)掘國外有潛力的產品，進而License-in獲得其國內權益推動其在國內上市的路子，天境生物就是這類企業(yè)中的佼佼者。

截止目前，根據天境生物官網顯示，天境生物已有6款License-in產品，分別是TJ202（CD38單抗）、TJ101（長效生長因子）、TJ301（IL-6單抗）、Enoblituzumab（B7-H3單抗）、TJ107（長效rhIL-7）、TJ210（C5aR抗體）。

圖2. 天境生物研發(fā)管線(一) 來源：天境生物官網

TJ202（CD38單抗）最初由MorphoSys研發(fā)，天境生物擁有在大中華區(qū)開發(fā)該藥物的權利，據天境生物官網顯示，從在澳大利亞和德國開展的針對復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤I/IIa期臨床研究結果來看，TJ202相對現(xiàn)有的CD38單抗具有較高的差異性，其擁有更短的輸注時間以及更小的輸注不良反應發(fā)生率。目前，天境生物已就TJ202開展了針對多發(fā)性骨髓瘤的三線單藥療法研究（II期）以及聯(lián)合來那度胺的二線療法研究（III期）。據其官網介紹，天境生物計劃于2021年在中國遞交TJ202單藥治療的NDA申請以及聯(lián)合療法的NDA申請，此外，天境生物還于去年四月份遞交了TJ202治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的IND申請。

TJ101（長效生長因子）最初由Genexine公司開發(fā)，天境生物擁有在大中華區(qū)開發(fā)該藥物的權利。不同于其他現(xiàn)存的重組人生長激素（rhGH）的每日給藥方式，TJ101可以實現(xiàn)每周給藥，以提升患者使用藥物的便利性以及用藥依存性。據天境生物官網介紹，在前期由Genexine公司開展的臨床試驗表明TJ101與Genotropin（一種需每日注射的短效rhGH）相比，具有相似的療效，且TJ101具有較好的安全性（無藥物治療相關的嚴重不良事件）。目前NMPA已受理TJ101治療兒童生長激素缺乏癥的III期臨床試驗，預計將在今年第四季度啟動該研究。

TJ301（IL-6單抗）最初由輝凌制藥研發(fā)，是一種選擇性、高差異性的IL-6抑制劑，被認為是一種廣譜的自身免疫疾病藥物。據天境生物官網介紹，該藥物已在前期德國開展的臨床研究中表現(xiàn)出了較好的耐受性，沒有出現(xiàn)劑量相關的AE，且在潰瘍性結腸炎（UC）和克羅恩病患者中觀察到了預期的療效。目前，天境生物已在包括臺灣地區(qū)、韓國以及中國大陸的多個地方開展了TJ301的II期臨床研究。

圖3. 天境生物產品全生態(tài)來源：天境生物官網

Enoblituzumab（B7-H3單抗）最初由MacroGenics公司開發(fā)，天境生物擁有在大中華區(qū)開發(fā)該藥物的權利。B7-H3是一種跨膜蛋白，歸屬于B7家族，在腫瘤生長和免疫應答中發(fā)揮作用。B7-H3常常在各種類型的癌癥（包括肺癌、頭頸癌、食管癌、前列腺癌、子宮內膜癌和乳腺癌等）中過度表達，并且在許多腫瘤類型中與疾病進展和不良預后相關。天境生物已計劃遞交關于Enoblituzumab治療復發(fā)或者轉移SCCHN的II期或注冊臨床試驗。

TJ107（長效rhIL-7）也是由Genexine公司研發(fā)，是世界上第一個也是唯一一個長效重組人IL-7。據天境生物官網介紹，TJ107一方面可以治療由于多種腫瘤治療造成的腫瘤患者的淋巴細胞減少癥，另一方面從腫瘤動物模型的研究中發(fā)現(xiàn)TJ107可能通過增加T淋巴細胞的活化和增殖實現(xiàn)與PD-1抗體的協(xié)同作用。天境生物計劃于今年向NMPA遞交TJ107的II期臨床試驗申請。

TJ210（C5aR抗體）最初由MorphoSys研發(fā)，是針對補體因子C5a受體1（C5aR1）的高親和抗體，可用于腫瘤以及自身免疫系統(tǒng)疾病。天境生物已獲得該藥物在大中華區(qū)的的開發(fā)權益，目前該藥物處在美國IND申請階段。

2、自主研發(fā)夯實管線基石

在通過License-in模式加速管線布局以獲得快速上市產品的同時，天境生物也將大量的精力用于自身研發(fā)實力的提升以夯實其研發(fā)管線，形成穩(wěn)定產出且多元化的產品管線格局。在此基礎上，天境生物自主研發(fā)了TJM2（GM-CSF抗體）、TJC4（CD47抗體）、TJD5（CD73抗體）、TJX7（CXCL13抗體）、基于PD-L1的雙特異性抗體以及“Fortified”雙特異性抗體等。

圖4. 天境生物研發(fā)管線(二) 來源：天境生物官網

TJM2（GM-CSF抗體）是天境生物自主開發(fā)的針對人類粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）的中和抗體。GM-CSF是一種重要的細胞因子，可將巨噬細胞極化為促炎性M1表型，并且會誘導其他促炎性細胞因子，例如腫瘤壞死因子（TNF），白介素-1（IL-1），IL-6， IL-12和IL-23，GM-CSF在多種自身免疫性疾病的發(fā)病機理和疾病進展中起著至關重要的作用。TJM2是GM-CSF的中和抗體，可以高親和結合并阻斷其信號傳導和下游通路。

天境生物已在2019年8月向NMPA遞交了TJM2針對RA患者的Ib期研究，還計劃將其用于CAR-T療法引發(fā)的細胞因子釋放綜合征（CRS）中；除此之外，2020年3月天境生物在美國開展了TJM2治療重癥新型冠狀病毒肺炎伴發(fā)的細胞因子釋放綜合征患者的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗，目前該研究已推進到第二部分，旨在評估其療效、安全性和細胞因子水平。

TJC4（CD47抗體）也是由天境生物自主開發(fā)的。CD47是一種存在于多種不同細胞類型包括腫瘤細胞表面的糖基化的跨膜蛋白，在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細胞的CD47與巨噬細胞的SIRPα結合后會啟動抑制信號通路，使巨噬細胞不再吞噬腫瘤細胞，而CD47單抗可以阻斷這一過程，促進吞噬作用的發(fā)生。據天境生物官網介紹，TJC4不同于其他CD47單抗之處在于其對紅細胞的抑制較為輕微，在保留與腫瘤細胞結合能力的同時可以最大限度的減少注射CD47單抗后引起的貧血等血液不良事件。目前，TJC4已在美國開展了I期臨床研究，并已在國內獲得了NMPA的IND批準，且計劃開展血液系統(tǒng)腫瘤的I期臨床研究。

TJD5（CD73抗體）同樣也是天境生物內部開發(fā)的一款單抗產品。CD73是腫瘤微環(huán)境中產生腫瘤免疫的CD39-CD73-A2aR通路的關鍵一環(huán)，在這一通路中ATP被CD39水解轉化為ADP與AMP，AMP再在CD73的作用下去磷酸生成腺苷，而腺苷是一種免疫抑制代謝物，可通過與免疫細胞上表達的G蛋白偶聯(lián)腺苷受體A2a（A2aR）結合，抑制免疫細胞的免疫響應能力減弱其對腫瘤細胞的殺傷。而TJD5可阻斷AMP生成腺苷的過程，減弱了機體內免疫細胞的免疫抑制。目前，TJD5已在美國開展了與Atezolizumab聯(lián)用針對實體瘤的I期臨床研究，在國內天境生物也計劃開展相關臨床試驗。

TJX7（CXCL13抗體）是天境生物自主開發(fā)的靶向CXCL13趨化因子的人源化中和抗體，可用于治療自身免疫系統(tǒng)疾病。該藥物目前處在CMC和臨床前開發(fā)階段。

圖5.雙特異性抗體的開發(fā)來源：天境生物官網

基于PD-L1的雙特異性抗體的開發(fā)也是天境生物自主研發(fā)管線的重要內容，在PD-1/PD-L1單抗局限性已初步顯現(xiàn)的今天，基于PD-1/PD-L1的雙特異性抗體的開發(fā)也成為了時下的熱點項目。這一開發(fā)領域，天境生物在其自有PD-L1單抗的骨架基礎上結合4-1BB抗體、IL-7、B7-H3抗體以及CD47抗體開發(fā)了一系列雙特異性抗體。

“Fortified”雙特異性抗體即“強化”的雙特異性抗體，目前天境生物擁有兩個此類產品，分別是TJ-C4GM與TJ-CLDN4B。其中，TJ-C4GM是將其CD47單抗與GM-CSF相連得到的“強化版本”，而TJ-CLDN4B則靶向腫瘤相關抗原和4-1BB，目前上述兩款藥物均處在CMC和臨床前開發(fā)階段。

3、結語

從天境生物近期公布的兩項重磅消息來看，不論是外資大藥廠還是資本市場均對天境生物目前的發(fā)展模式抱有極大的信心，這說明外界已經認可了天境生物通過License-in模式加速管線布局，同時結合自主研發(fā)夯實管線基石的發(fā)展模式。對國內其他醫(yī)藥企業(yè)來說，這一發(fā)展模式也極具參考意義，畢竟“一人計短，眾人計長”，在埋頭修煉自身實力的時候，不妨也看看外界的新鮮事物，說不定會有意想不到的收獲。

參考資料

[1].天境生物官網