近日，頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》以“加速預(yù)覽”形式上線的一篇研究論文，引起了很多關(guān)注?？茖W(xué)家們首次在人類細(xì)胞中鑒定出了線粒體NAD+轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。這一發(fā)現(xiàn)不僅解開(kāi)了困擾科學(xué)界數(shù)十年的謎團(tuán)，也為治療與衰老相關(guān)的諸多疾病打開(kāi)了新的大門。

線粒體被稱為細(xì)胞的“發(fā)電廠”，將營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)化為細(xì)胞的化學(xué)能。而在線粒體介導(dǎo)的能量生產(chǎn)和細(xì)胞功能中，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）中是必不可缺的關(guān)鍵分子。低水平的NAD+還是衰老的標(biāo)志，并與肌肉萎縮癥、心力衰竭等疾病有關(guān)。

盡管百年來(lái)對(duì)NAD+的研究很大一部分集中在線粒體內(nèi)發(fā)生的過(guò)程，然而NAD+究竟是怎么跑到線粒體里面去的，卻是長(zhǎng)久以來(lái)的不解之謎?？茖W(xué)家們?cè)诮湍浮⒅参锛?xì)胞中找到了“轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白”，它們可以把細(xì)胞質(zhì)里的NAD+運(yùn)送進(jìn)線粒體?？墒窃诓溉閯?dòng)物的細(xì)胞內(nèi)，人們一直沒(méi)有找到相對(duì)應(yīng)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，甚至懷疑是不是存在這類分子。

而在這項(xiàng)研究中，科學(xué)家們有了明確的回答。經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，他們發(fā)現(xiàn)一個(gè)過(guò)去功能不明的線粒體蛋白SLC25A51（又名MCART1），正是人們長(zhǎng)久以來(lái)在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中尋找的NAD+轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。

為確認(rèn)這種蛋白的功能，研究人員分離出了人類細(xì)胞中的線粒體，發(fā)現(xiàn)在增加SLC25A51后，線粒體內(nèi)部NAD+的濃度能顯著提高；相反，當(dāng)缺少SLC25A51后，盡管整個(gè)細(xì)胞的NAD+總量沒(méi)有變化，但進(jìn)入線粒體內(nèi)部的NAD+顯著減少，而且線粒體的耗氧量和生產(chǎn)能量分子ATP的能力都受到損害。

另外，同位素示蹤技術(shù)也直接顯示，在這些人類細(xì)胞中，線粒體內(nèi)的所有NAD+都是從細(xì)胞質(zhì)中轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)來(lái)的，而不是在線粒體內(nèi)部合成而來(lái)。

▲在幾種不同的細(xì)胞系中過(guò)表達(dá)SLC25A51和其同家族的SLC25A52時(shí)，線粒體內(nèi)的NAD+水平升高；敲除SLC25A51時(shí)，線粒體內(nèi)的NAD+顯著下降（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

“我們?cè)缇椭?，NAD+在線粒體中起著至關(guān)重要的作用，但它如何到達(dá)那里的問(wèn)題一直沒(méi)有得到解答?！?論文共同通訊作者、賓夕法尼亞大學(xué)（University of Pennsylvania）的Joseph A.Baur教授說(shuō)，“此次發(fā)現(xiàn)開(kāi)辟了一個(gè)全新的研究領(lǐng)域?，F(xiàn)在我們知道NAD+是如何運(yùn)輸?shù)模涂梢栽趤喖?xì)胞水平上操縱它，選擇性地消耗或添加這種分子?！?

研究人員指出，調(diào)節(jié)NAD+水平可以靶向多種疾病的治療。過(guò)去由于無(wú)法精準(zhǔn)地靶向線粒體來(lái)控制，在整個(gè)細(xì)胞范圍內(nèi)增加或降低NAD+水平，有可能導(dǎo)致基因表達(dá)或其他類型代謝的意外改變。隨著人類細(xì)胞線粒體NAD+轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的首次發(fā)現(xiàn)，科學(xué)家們可以開(kāi)發(fā)新的療法。

例如，很多癌細(xì)胞嚴(yán)重依賴糖酵解代謝過(guò)程，而糖酵解和線粒體的呼吸作用都要用NAD+，激活轉(zhuǎn)運(yùn)水平可以使細(xì)胞更偏向于呼吸作用而減少糖酵解，讓癌細(xì)胞處于不利地位。

再比如，心臟要源源不斷地向外周組織供血，就需要大量的線粒體產(chǎn)生能量。如果能特異調(diào)控心肌細(xì)胞的線粒體吸收NAD+，將有望改善衰竭的心臟功能，還可能在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中幫助增強(qiáng)耐力。

盡管對(duì)于這些應(yīng)用來(lái)說(shuō)，目前的研究還處于早期階段，但圍繞著線粒體NAD+和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因的新研究已經(jīng)打開(kāi)了一扇門。

參考資料

[1] Timothy S. Luongo et al., (2020) SLC25A51 is a mammalian mitochondrial NAD+ transporter. Nature. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2741-7

[2] Penn Researchers Solve Decades Old Mitochondrial Mystery that Could Lead to New Disease Treatments. Retrieved Sep. 13, 2020, from https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2020/september/penn-researchers-solve-decades-old-mitochondrial-mystery-that-could-lead-to-new-disease-treatments