中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）最新公示，諾華（Novartis）遞交的1類新藥inclisiran注射液獲得一項臨床默示許可，適應癥為“原發(fā)性高膽固醇血癥”。Inclisiran是一款降低膽固醇的在研RNAi創(chuàng)新療法，2019年底諾華以97億美元收購The Medicines Company將其主打療法inclisiran收入麾下。本次是該藥首次在中國獲批臨床。值得一提的是，inclisiran有望成為首款治療大眾病的RNAi療法，因為RNAi療法此前大多用于治療罕見病。

截圖來源：CDE官網(wǎng)

Inclisiran是使用Alnylam Pharmaceuticals公司的GalNAc遞送系統(tǒng)設計的一款靶向PCSK9的RNAi療法。它可直接與編碼PCSK9蛋白的mRNA結(jié)合，通過RNA干擾作用降低mRNA的水平，從而防止肝臟生成PCSK9蛋白。PCSK9蛋白的作用是抑制低密度脂蛋白（LDL）受體的回收和再利用。因此，降低PCSK9蛋白的水平可以讓更多LDL受體回到肝細胞表面，與更多LDL結(jié)合，將它們從血液中清除。

此外，inclisiran的獨特之處在于——患者每年只需接受2次皮下注射就可以控制膽固醇水平，為患者提供了一種便捷的治療選擇。

▲Inclisiran作用機制（圖片來源：參考資料[3]）

目前，inclisiran的上市申請正在接受美國FDA以及歐洲藥品管理局（EMA）的評審，適用于“盡管已經(jīng)接受了最大耐受劑量的降脂治療，但LDL-C水平依然過高的ASCVD或HeFH成人患者”。如果獲得批準，inclisiran將成為首款siRNA類降膽固醇藥物。

根據(jù)諾華早前發(fā)布的新聞稿，inclisiran在治療成人高脂血癥的三項重要3期臨床試驗中均達到了主要終點，試驗結(jié)果已在《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）發(fā)表。研究結(jié)果顯示：與安慰劑相比，在接受兩次初始劑量注射后，每年兩次皮下注射inclisiran治療能持久和顯著地降低LDL-C；同時，inclisiran還具有良好的耐受性，與安慰劑相似的安全性。

值得一提的是，inclisiran在降低低密度脂蛋白膽固醇的關鍵性3期臨床試驗（ORION-11）中，達到試驗的所有主要和次要終點，并表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。這一臨床試驗的成功展現(xiàn)了RNAi療法在治療患者人數(shù)眾多的大眾疾病類型方面的潛力，因為RNAi療法此前大多用于治療患者人數(shù)較少的罕見病。

此外，諾華和The Medicines Company還在進行一項名為ORION-4的3期臨床試驗，旨在驗證inclisiran在降低主要不良心血管事件（MACE）風險和心血管死亡方面的效果，預計將在2024年獲得臨床試驗結(jié)果。

低密度脂蛋白膽固醇又稱為壞膽固醇，是導致心血管疾病的重要風險因子。即便降低低密度脂蛋白膽固醇水平的他汀類藥物非常普及，心臟病仍然是世界范圍內(nèi)導致死亡的首要因素之一。很多患者在使用最佳劑量的他汀類藥物之后，低密度脂蛋白膽固醇水平仍然得不到足夠地控制，迫切需要創(chuàng)新療法來幫助他們進一步降低低密度脂蛋白膽固醇水平。

參考資料：

[1] 《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表3項關于降膽固醇藥物inclisiran的關鍵試驗結(jié)果. Retrieved Mar 25, 2019, from https://mp.weixin.qq.com/s/iHirpdekh_yieVLBDhUWXg

[2] Novartis enters into agreement to acquire The Medicines Company. RetrievedNovember 25, 2019, from https://www.novartis.com/sites/www.novartis.com/files/novartis-agreement-acquire-medicines-company-investor-presentation.pdf

[3] Kosmas et al,(2018). Inclisiran: A New Promising Agent in the Management ofHypercholesterolemia. Diseases, https://doi.org/10.3390/diseases6030063

[4] The Medicines CompanyAnnounces Positive Topline Results from First Pivotal Phase 3 Trial ofInclisiran. Retrieved August 26, 2019, fromhttps://www.businesswire.com/news/home/20190826005164/en